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PD-L1≥90%合并EGFR少见突变：这例患者疗效为何如此惊艳

2021年01月25日

这例患者是由韩宝惠教授牵头的一项名为“达可替尼治疗EGFR少见突变晚期肺癌患者的II期临床研究(DANCE)”研究的首例患者。患者接受达可替尼6周治疗后，首次疗效评估时，肿瘤的缓解深度接近50%，且未出现明显的不良反应。以此患者为引，张波医生在本期推送中，将系统为大家盘点以下两方面的内容：1）PD-L1高表达合并驱动突变的治疗进展；2）EGFR少见突变的诊疗进展。同时，文末也会将我们自己的这项II期研究向各位读者做一个简介，如果有合适的患者，欢迎您推荐入组(研究细节见文末)。希望这项研究可以帮助到更多的患者。

一、患者病史简介

患者刘某某，女，62岁，因咳嗽伴有咳痰2月余于2020年11月就诊于我院，CT检查发现，左肺下叶软组织肿块，最大直径约为3.9*3.3cm，伴有分叶及毛刺，考虑恶性病变。

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患者基线CT检查

2020年11月16日患者行CT引导下肺穿刺，病理结果回报为腺癌，见腺泡成分；期间完善PETCT检查：左肺下叶软组织影伴FDG代谢增高，左肺内见多枚实性小结节，纵膈多组、左肺门、左侧膈肌脚、后腹膜多发肿大淋巴结，左侧胸主动脉旁胸膜增厚，左侧第一肋骨密度异常，上述部位均伴有FDG增高，均考虑转移。

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PETCT提示骨及多处纵膈淋巴结转移

进一步完善分子分型及PD-L1检测，患者携带EGFR号外显子S768I突变(丰度13.20%)合并18号外显子G719C突变(丰度10.58%)，PD-L1表达为95% (22C3抗体)。随后患者入组达可替尼治疗EGFR少见突变晚期肺癌患者的II期临床研究(DANCE研究)，并于2020年12月3日接受标准剂量的达可替尼治疗，2021年1月19日患者接受首次疗效评估，研究者评估的疗效为PR，缓解深度为43.3%。患者目前未出现任何治疗相关的不良反应。

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患者的首次疗效评估

二、EGFR少见突变的治疗进展

目前，一代、二代、三代药物治疗携带EGFR少见突变的患者均有相关探索，但多数研究来自回顾性研究。对于一代EGFR-TKI治疗少见突变的患者，既往本中心的研究发现，携带18G719X的患者，接受一代TKI治疗的ORR、DCR分别为42.9%和78.6%，中位PFS为6个月左右；携带21L861Q的患者，接受一代TKI治疗的ORR、DCR分别为46.7%和80.0%，中位PFS约为8.9个月，患者整体中位OS约为18.9个月，而另一项研究则发现，携带经典突变、少见突变患者，接受一代EGFR-TKI治疗后的ORR分别为74.1%和47.5%；中位PFS分别为8.5个月和5.0个月，中位OS分别为19.6个月和15.0个月；对于二代EGFR-TKI治疗少见突变的患者，数据主要来自Lux-Lung2/3/6研究的事后荟萃分析，阿法替尼治疗点突变患者的ORR达到71.1%。DCR为84.2%，中位PFS达到10.7个月，针对18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者，其中位PFS分别为13.8个月、8.2个月和14.7个月；而一代药物与二代药物的直接比较同样有回顾性研究进行，研究认为二代药物的疗效优于一代药物；对于三代药物，治疗EGFR少见突变的患者并未展现出太多的优势，既往韩国学者进行的一项单臂前瞻性研究发现，奥希替尼治疗EGFR少见突变患者的ORR、PFS、反应持续时间及OS分别为50%、8.2个月11.2个月及未达到。

因此，基于上述数据，目前，EGFR少见突变的患者，其治疗药物优先选择二代药物。

虽然阿法替尼与达可替尼均为二代EGFR-TKI类药物，但是，与阿法替尼相比，达可替尼有如下不同：Lux-lung7研究中，阿法替尼和一代EGFR-TKI的中位PFS分别为11.0个月和10.9个月，提高有限，但ARCHER-1050研究中，达可替尼和一代EGFR-TKI的中位PFS分别为14.7月和9.2个月；就OS来讲，Lux-lung7研究中，阿法替尼和一代EGFR-TKI的中位OS分别为27.9个24.5个月，而在ARCHER-1050研究中，达可替尼和一代EGFR-TKI的中位OS分别为34.1个月和26.8个月。因此，基于上述数据，我们做出如下假设：达可替尼治疗携带EGFR少见突变的患者可能比阿法替尼具有更好的疗效。

三、驱动基因突变遇到PD-L1高表达：何去何从？

从现有数据来看，PD-L1高表达有可能介导了EGFR-TKI的耐药。

既往一项研究通过SP142检测PD-L1表达，以5%和50%作为截断值将患者分为强表达、弱表达和不表达三组，接受一代TKI治疗后，三组的ORR分别为35.7%、63.2%和67.3%，PFS分别为3.8个月、6.0个月和9.5个月。与不表达组相比，弱表达和强表达的患者发生疾病进展的风险分别提高2.86倍和5.19倍。而对于≥50%的患者而言，3.0个月的PFS几乎接近于原发性耐药，治疗效果非常差。这一研究得到了另外一项回顾性研究的确认。这项研究分别纳入66例EGFR-TKI原发耐药的患者和57例疾病被控制的患者(即疗效评估为SD/PR/CR)。原发耐药组和疾病控制组TPS≧50%的患者比例分别为22.7%和1.8%；两组TPS≧25%的患者比例分比为30.3%和3.5%；两组TPS≧1%的患者比例分比为45.5%和12.3%，差异均具有统计学意义。若以1%作为截断值，阳性表达患者耐药风险为阴性表达患者的7.48倍，当以25%和50%为截断值时，阳性表达患者耐药风险分别为阴性表达患者的16.29倍和20.67倍。PD-L1＜1%和PD-L1≧1%的PFS分别为7.3个月和2.1个月。

因此，从现有的数据来看，当PD-L1高表达与驱动基因同时出现，可能并不是一件值得庆幸的事情，因为这意味患者对靶向治疗和免疫治疗的响应均比较差，尤其是对于一代药物，几乎是原发耐药。巧合的是，就在这例患者入组的同时，笔者经治了1例PD-L1高表达合并19del的患者，这例患者在接受凯美纳治疗仅仅3个月，便因大量胸水导致治疗失败。

启示：当然，仅仅1个个案报道很难得出确切性的结论，但是，这个个案却可能给我们提供一些重要线索。目前，临床上确实发现了PD-L1高表达和驱动基因突变共存的患者，对于这部分患者，由于一代药物的原发耐药，二代药物可能可以作为首先的考虑。尤其是今天这例患者，其驱动突变为相对不敏感的少见突变，对靶向治疗取得非常敏感的客观响应，实属难得。

四、研究介绍

推送最后，小张将患者参与的这项研究向读者做介绍，感谢各位读者推荐合适的患者入组，接受免费的药物治疗。

研究名称：达可替尼治疗EGFR少见突变晚期肺癌患者的II期临床研究(DANCE)

PI：韩宝惠教授

Sub-I：施春雷主任、高志强主任及张波医生

核心入组条件：携带EGFR第18-21外显子少见突变；无脑转移；既往未接受过EGFR-TKI治疗；

患者获益：免费的达可替尼治疗及4次二代测序(1次组织及3次外周血，目前市场价：1.7-2万)及研究保险；

门诊时间：施春雷主任：周一、周二下午及周四上午；高志强主任：周二上午；张波医生：周五中午11:30-13:30；地点：上海市胸科医院门诊楼2楼。

责任编辑：Leo
排版编辑：huqin

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