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基于单臂临床试验也可以批准药物上市，但前提是……

2021年01月25日

随机对照研究因为其可以通过随机化平衡掉除研究因素以外的所有变量，且通过盲法或独立评审委员会的评估，可充分降低主观评估偏倚，因此，基于随机对照研究得到的结论往往更加可靠，是最高级别的循证医学证据，也是药物上市的关键性依据。但是，III期随机对照研究耗时较长，且执行难度更大，延迟了某些药物的上市时间，因此，包括FDA及中国药监局在内的众多主管部门，在某些特殊情况下均可以基于单臂研究有条件批准药物上市。但是，由于单臂研究的结果的解释有时确实存在一定的困难，且基于单臂研究批准药物上市具有更高的风险。2018年，国家食品药品监督管理局制定了《单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑》，这一指导性文件为基于单臂试验批准药物上市提供了技术性指导。本期临床统计，小张将就这一文件，以克唑替尼在ROS1阳性中的患者获批为具体实例，进行粗浅的摘要解读。

(文章中的所有内容仅代表笔者个人观点)。

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背景补充：

约1-2%的晚期NSCLC患者携带ROS1融合突变，目前，克唑替尼是这部分患者的标准一线治疗。在克唑替尼上市前，ROS1融合阳性患者的标准治疗是含铂双药化疗，ORR约为30%，中位PFS约为6个月。临床前研究显示，克唑替尼对携带ROS1融合的患者可能具有疗效。在一项名为PROFILE-1001的单臂研究中，研究者共纳入50例携带ROS1融合的晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗，患者的ORR为72%，中位PFS达到19.2个月，基于该研究，FDA批准了克唑替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的适应症。该研究也是单臂试验扩大药物适应症的经典例子。

《单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑》明确提出了以单臂临床试验批准药物上市的提前条件，包括：

第一：充分的历史数据。

其实单臂试验不是没有对照，其隐含的对照是历史对照，即和相似人群的既往治疗结局进行比较。文件特别说明，数据的来源应当是单个RCT、系统回顾或Mata分析。历史对照数据应当与研究的患者具有相近的年代和相似的疾病背景。ROS1阳性的肺癌患者，接受含铂双药化疗的ORR一般为30%左右，中位PFS约为6.0个月。

第二：难治的经背景。

只有一款临床急需的治疗药物，才可能通过单臂研究快速批准。受试者应为目前标准治疗失败、已无标准治疗或标准治疗效果不满意的病患人群。有标准治疗时，如标准治疗可及性差，也可考虑单臂策略。在克唑替尼上市前，ROS1阳性的NSCLC患者并无靶向药物可用，单纯化疗的OS仅仅为1年左右，预后较差。因此，急需一种全新的治疗手段以改善患者预后。

第三：以缓解率(ORR)为主要研究终点。

在这里，以ORR而不是PFS作为主要研究终点，是因为PFS包含了SD的患者。而我们知道，部分生物学行为较为惰性的肿瘤，即使不治疗，也可以在一定时间内保持疾病稳定而不会进展，因此，以PFS为主要研究终点并不能完全反应药物的临床活性。这一点确实需要引起临床注意，因为在ALTER-0303研究中，接受安慰剂治疗的患者，其DCR也可达到37.1%。考虑到OS受到后续治疗的影响，因此ORR可能是相对更加合理的治疗终点。

第四：预设的缓解率。

即研究需要提前假设，当治疗组的ORR达到多少时，认为达到主要终点，研究成功。这一点必须提前说明，否则拿到结果后在从历史研究中进行“量体裁衣”式的拟定历史对照，往往不具有说服力。通常情况下的要求是要求研究的95%可信区间下限应高于历史数据上限。如对于ROS1阳性的患者，接受化疗ORR的最佳数据也没有超过45%，而PROFILR-1001研究中，ORR95%可信区间的下限为58%，已经超过了最好的历史数据。这也提示我们，合理的样本含量同样非常重要，如果样本含量较小，可能出现较宽的可信区间，这时，即使ORR很理想，其95%可信区间的下限也可能低于历史对照。

第五：持续的缓解时间。

这一点在免疫治疗中尤其明显，因为免疫治疗的患者，虽然其缓解率较低，但患者一旦出现缓解，意味着有可能出现持久响应，而较长的缓解时间是单臂临床试验获批的重要因素。阿特珠单抗在二线转移性膀胱癌患者中的ORR虽仅为14.8%，但80%患者的缓解持续时间超过6个月，13%患者的缓解持续时间超过12个月，基于阿特珠单抗持续的ORR，FDA批准了其转移性膀胱癌二线治疗的适应证。在现阶段OS仍为肿瘤患者临床获益的金标准，ORR为单臂策略下OS的替代终点，持续的缓解时间将增加治疗获益的稳健性，同时兼顾安全性和耐受性信息。

第六：独立的评审委员会。

这一点很好理解。在不设盲的情况下，研究者已经知道患者接受的治疗，因此，通过设立独立评审委员会，最大程度的降低评估偏倚，使得研究结果更加客观。

第七：足够的安全性信息。

由于样本量少，单臂试验的安全性数据有限，不能充分暴露药物的安全性信息，不利于对药物安全性风险的控制。因此，申办方应考虑研究计划，在注册时提供足够的安全性信息。多数情况下，监管部门会要求企业开展上市后研究，以充分评估药物的安全性。

小结：

当然，单臂临床研究确实存在更高的风险，这就要求企业想基于单臂研究拿到适应症前，必须和监管部门充分沟通，毕竟，不是你以为的就是你以为的。可能企业认为的难治，监管部门并不这样认为；可能企业提供的目标ORR，监管部门并不认可。这很有可能导致竹篮打水一场空。因此，2020年12月，国家药监局公布了《单臂试验支持上市的抗肿瘤药物进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》。该原则在资料准备、需要讨论的核心问题及会后要求均做了详细规定。

责任编辑：leo
排版编辑：huqin

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2021年01月27日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

约1-2%的晚期NSCLC患者携带ROS1融合突变，