2021年1月15-16日，2021 Best of SABCS深圳专场如约而至。会前，【肿瘤资讯】特别邀请到罗切斯特大学医学院的Ruth O’Regan教授、复旦大学附属肿瘤医院的王碧芸教授、中山大学肿瘤防治中心的史艳侠教授、中山大学肿瘤防治中心的徐菲教授就抗HER2治疗新进展（尤其是ADC药物），晚期脑转移患者的治疗，TKI药物的使用以及化疗方案的选择等前沿问题进行了深度讨论，带您了解SABCS大会公布的最新进展与临床前沿关注的晚期乳腺癌诊治问题。
十大癌症研究联盟首席科学官和美国加州大学副教授
美国国家综合癌症网络（NCCN）的副主席
Wisconsin大学《临床乳腺癌》主编和《乳腺癌》的乳房科编辑
Wisconsin大学Carbone癌症中心副主任
Wisconsin大学的血液学，医学肿瘤学和姑息治疗学系主任
下一任查尔斯·A·杜威教授
罗彻斯特大学医学中心医学院医学系主任
中国临床肿瘤学会CSCO青委会 候任主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会 常务委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会 常务委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委，青委主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会青年理事会 常务理事
中山大学肿瘤防治中心内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青委会常务副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺专业委员会常委
广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
Scientific Report 等SCI杂志编委
广东省医学会临床研究专业委员会副主任委员
中山大学附属肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书长
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常委
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会委员
ADC药物最新进展
史艳侠教授：ADC药物是目前抗HER2治疗的热点。对于HER2+及HR+/HER2低表达的患者，未来的前景如何？HER2低表达的患者未来的治疗模式可能会向哪方面发展？
Ruth O’Regan教授：对于HER2+转移性乳腺癌患者，已经有几种ADC药物获批用于该适应症。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为其中之一，已经被研究了很多年，现在多被用于二线治疗。我们最近尝试更多的则是Trastuzumab Deruxtecan，同样作为ADC制剂，其使用特殊分子链接了拓扑异构酶抑制剂与Trastuzumab；和T-DM1相比，Trastuzumab Deruxtecan既能对HER2+患者起作用，也能在HER2-群体起效。最近的II期临床显示，Trastuzumab Deruxtecan对接受过至少两线治疗的转移性HER2+患者有不错的效果，对于不表达HER2的患者该药同样获得了喜人的应答率，在HR+以及三阴性人群亦是如此。此外，Trastuzumab Deruxtecan的安全性与耐受性也很令人满意，出现过的最严重的副反应就是间质性肺疾病，有时可能致命；这与治疗剂量有一定的关系。现在研究者们也正在致力于解决这一问题，以期筛选出最适合治疗的患者。另外和你们所处的地域较为相关的一点是，日本患者似乎更容易出现肺部副反应，这有些难已解释但依然值得重视；对于用药的选择可能具备指导意义。我觉得，ADC药物是令人振奋的新选择，因为它们能够实现更加精准的治疗。比如说Sacituzumab govitecan，现在已经获批用于三阴性乳腺癌，此前在试验中对三阴性以及HR+人群都表现出了不错的疗效。我曾在至少一名患者中使用过Trastuzumab Deruxtecan，效果不错。
史艳侠教授：非常赞同。目前ADC 药物不仅在HER2阳性乳腺癌获得进展，也在越来越多地用于临床或正在进入临床试验。其他ADC药物是否能够重复DS-8201的结果还需要临床试验来证实。例如，T-DM1目前尚无HER2低表达患者的数据。毒副反应方面，DS-8201的间质性肺炎发生率稍高，且有患者死亡。有观点认为，由于肺部有HER2的表达，使得药物在DS-8201在肺中聚集，可能导致其肺毒性，但尚需更多临床研究来证实。未来，还需要研究ADC药物与CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等其他药物如何联合或合理排布，值得探索。
抗HER2的TKI类药物
史艳侠教授：脑转移仍然是当前HER2+晚期乳腺癌的治疗难点，针对这部分，患者可选用的方案和未来值得期待的药物有哪些？
Ruth O’Regan教授：除了HER2阳性乳腺癌患者，三阴性乳腺癌也有脑转移转折，目前数据显示，HER2阳性的脑转移患者生存情况优于TNBC，甚至是HR+乳腺癌。这是源于HER2阳性脑转移患者有比较有效的药物。既往研究显示，相对于抗体类药物或ADC类药物，TKI类药物更具优势。首先，拉帕替尼（Lapatinib）联合卡培他滨的方案，其次是Tucatinib与奈拉替尼（Neratinib）。研究结果显示Tucatinib在脑转移患者中具有一定优势，而奈拉替尼亦已经被NCCN指南推荐为HER2+脑转移患者的治疗方案之一。因此，Tucatinib和奈拉替尼都是很有潜力的新疗法。尤其Tucatinib只靶向HER2，不会影响其他HER类受体而具备更好的耐受性，副反应更少，还有不错的生存获益。
徐菲教授：TKI确实是常用且效果不错的药物，但现在也会出现TKI耐药的脑转移患者。对于这部分患者，是否会考虑使用DS-8201？因为既往DS-8201相关的临床试验证实其具备一定的缓解作用。对于这些药物能否通过血脑屏障发挥作用，您有何看法？另外，本身转移的肿瘤细胞可能就存在一定的耐药性，导致曲妥珠单抗等方案的疗效不理想，因此我们想了解一下您在后TKI时代的乳腺癌治疗中如何进行用药选择？
Ruth O’Regan教授：目前针对这一块我们所获得的数据非常有限，特别是在DESTINY研究中，入组患者既往都没有使用过Tucatinib，因为当时该药尚未获批。对于Tucatinib治疗出现进展之后，究竟DS-8201能否生效，还没有数据支持。但基于EMILIA研究，TKI的应用还是优于拉帕替尼和卡培他滨的，这提示可能大分子药物是能够通过血脑屏障的。对于DS-8201，这种药物也是有可能通过血脑屏障发挥一定的作用的，但至于究竟有多有效，目前依然没有足够的数据去说明。另外，我个人对于脑转移的患者可能会选择先进行放疗，因为放疗可能会增加血脑屏障的通透性；以上提到的药物我也会倾向性的选择。至于在Tucatinib进展之后使用奈拉替尼是否有效，同样也缺乏数据支持，但我认为都是可以尝试的。
王碧芸教授: 拉帕替尼联合卡培他滨(LX)是基于和卡培他滨单药比较确立先前的二线标准方案，后续药物吡咯替尼及奈拉替尼联合卡培他滨又与LX作比较后确立疗效。那么，后续当我们已经了解到曲妥珠单抗跨线治疗能够获益，这些小分子TKI联合卡培他滨是否加上曲妥珠单抗会达到更好的疗效？正如Tucatinib的HER2CLIMB研究那样，尤其是脑转移患者。根据既往的研究，小分子TKI能够减少脑部的复发事件，而大分子单抗的加入则能够改善预后。虽然TKI联合卡培他滨能够获得不错的有效率，但加入曲妥珠单抗能实现预后提高。在我们的青年医生的一项多中心真实世界研究中，曲妥珠拉帕替尼双靶联合化疗PFS超过了10个月，而先前单小分子TKI联合卡培他滨仅为5.5个月。
Ruth O’Regan教授：确实如此，事实上HER2CLIMB研究中试验组采用的是Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗方案，对照组是卡培他滨+曲妥珠单抗方案，研究设计已经涵盖了跨线治疗。最终的获益是来自于曲妥珠单抗还是出于加上了Tucatinib的缘故可能存在一定的争议，但这样的药物组合确实是能够获益的。我认为疾病进展后TKI同时继续使用曲妥珠单抗去改善预后是有一定合理性的，确实进一步提高了预后，但目前循证医学证据比较强的都是联合了卡培他滨，对于其他的化疗方案没有很多数据。
CDK4/6抑制剂的选择与联合用药
王碧芸教授：HR阳性晚期乳腺癌患者的内分泌治疗策略中，如何看待CDK4/6抑制剂的最佳用药顺序，耐药机制以及联合其他靶向治疗或免疫治疗？
Ruth O’Regan教授：在患者接受CDK抑制剂治疗出现疾病进展后，我会检测患者是否出现PIK3CA突变。如果存在突变，我会使用Alpelisib加氟维司群；如果未出现突变，我会选择依维莫司（Everolimus）。如果这些患者继续进展，我会选择卡培他滨之类的化疗药物。至于免疫治疗，HER2阳性的乳腺癌患者在传统上被认为对于免疫疗法不敏感，但现在新辅助治疗领域的进展证实，CDK4/6抑制剂可能会增加这类患者中HR+人群肿瘤的免疫原性，增加其对于免疫治疗的敏感性，从而强化免疫治疗的疗效；这是今后我们需要进一步探索证实的。另外，还有一个重要的问题就是，CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）在早期适应症获批后，乳腺癌患者经过两年的阿贝西利治疗如果仍然出现进展，将如何选择进一步的治疗方案。是更换另一种CDK4/6抑制剂，还是直接放弃CDK4/6抑制剂考虑诸如内分泌治疗、mTOR抑制剂等的其他方案，以及这些选择究竟能够带来怎样的效果，都是亟待解决的问题。
徐菲教授：关于晚期患者的内分泌治疗方案选择，我们现在也看到有一些效果不是很理想的案例，比如有原发耐药基因的患者。条件许可的话能否先进行NGS，这样如果发现患者存在这些耐药基因，我可能会更倾向于将化疗作为优先的方案，而不会选择内分泌治疗。您对此有何意见？
Ruth O’Regan教授：我认为还是将NGS留到二线。既往数据显示，即使患者出现了ESR1以及其他类似的突变，CDK4/6抑制剂依然能够发挥一定的作用。如果在一线进行筛选，（对于这些患者）奈拉替尼的使用可能也会移到后线；我更倾向于在二线进行NGS，再对治疗策略做出调整。如果患者前线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌方案获得的PFS较短，我会给患者进行NGS；这类患者本身的预后可能也不会太好，我也可能会直接选择使用化疗。
三阴性乳腺癌免疫治疗
史艳侠教授：免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌的探索有哪些成绩？尚存在哪些瓶颈？
Ruth O’Regan：现在有两个免疫治疗相关的一线研究已经公布，大家想必也都很熟悉；一个是IMpassion130研究，一个是KEYNOTE-522研究。事实上，即使在PD-L1阳性的人群，免疫治疗所带来的PFS延长并没有令人非常满意。IMpassion130研究的总生存数据比较好，OS延长比较显著，但随着随访时间的增加，OS的获益也有所下降。我认为目前最需要考虑的是，PD-L1阳性本身可能并非理想的检测指标。既往的大多数研究证实，单药免疫治疗的效果都比较差，但在一些接受了化疗的患者中，使用单药PD-L1抑制剂作为维持治疗能够获得长达几年的PFS。所以，如何选出更加合适的生物标志物对患者进行检测，才是我们更需要考虑的，尤其是在三阴性乳腺癌的治疗中，这可能成为治疗方案选择的关键。在美国，我们目前采用的标准方案是在一线进行PD-L1的检测，对阳性患者进行免疫治疗，阴性则不选择。
王碧芸教授：我还想问一下大家对于三阴性乳腺癌一线治疗的患者，大家临床上首选的化疗方案是什么，这里假设下免疫治疗不可获得的情况或者PD-L1检测为阴性。在我们中心首选的是GP方案，因为它有效性已经在我们既往006研究中被证实；最近我们也进行了GAP研究，证明了AP方案优于GP，所以目前我们也会较多选择AP来进行治疗。在IMpassion130研究中，对照组选择的标准治疗采用的是和其它亚型同样的单药；在KEYNOTE-355研究中，对照组采用的则是TPC，这一般是在多线后没有标准治疗情况下的选择，对于一线治疗采用TPC作为标准对照组，说明这个领域没有标准或者说标准不统一。确实，最终接近半数用了单药，半数使用了GC联合化疗。大家在临床上是如何选择的？
Ruth O’Regan教授：我们是依据指南进行化疗的选择。对于疾病负荷较重的患者，我会使用GC方案，但我会优先选择卡铂而非顺铂，因为我们认为卡铂和吉西他滨没有交叉耐药；对于疾病负荷较轻，或者是三阴性乳腺癌患者，在预后和生活质量都较差的情况下，我会选择单药化疗。
徐菲教授：我们中心很认可GAP研究的数据，我们也认为含铂方案PFS优于非铂方案。事实上即便是紫杉醇联合免疫治疗方案，获得的PFS也并非很好；与联合化疗相比也没有显著优势。但毕竟三阴性乳腺癌是异质性很强的疾病，在现下依然缺乏非常有效的检测标志物时，我认为联合方案还是值得考虑的。
2020 SABCS新药进展展望
徐菲教授：2020 SABCS大会上有哪些新药涌现，未来可能会改变临床实践？
Ruth O’Regan教授：2020 SABCS大会上已经有了很多新药出现，但我不认为有能够很快改变目前乳腺癌治疗临床实践的药物。MonarchE研究在早期乳腺癌中取得了不错的效果，但其实还有待进一步的长期随访。另外，口服紫杉醇药物目前也收获了不错的疗效，有待进一步获批；这类药物可能会给临床实践带来一定的改变，但不会是革命性或颠覆性的。
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