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即将登陆！跨越生存高度，中国首个Castleman病治疗药物司妥昔单抗即将到来

2021年01月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今日百济神州的治疗特发性多中心型Castleman病（iMCD）药物—司妥昔单抗，上市申请被国家食品药品监督管理局药品审评中心（NMPA-CDE）正式受理，受理号：JXSS2100004国，JXSS2100005国。一旦获批上市，将彻底改变iMCD患者“无药可用”的治疗困境。Castleman病（CD）是一种少见的淋巴增生性疾病，临床表现多样，易于误诊，其中特发性多中心型CD（iMCD）的5年死亡率高达35%，预后极差。目前IL-6在CD中的关键致病作用已经得到公认，而IL-6拮抗剂司妥昔单抗也成为国内外权威指南推荐的iMCD首选治疗。作为唯一获得FDA批准治疗MCD的药物，司妥昔单抗目前在全世界40余个国家获得批准上市。随着我国《第一批罕见病目录》和《第一批临床急需境外新药名单》公布，我国正在加速有关罕见病药物的上市进度。

易于误诊，死亡率高，CD深陷诊疗困境

CD又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一种少见的淋巴增生性疾病，1956 年由Benjamin Castleman首次报道，发病率约为2/100 000^[1]。CD的临床表现和病理特征存在巨大的异质性，重叠了血液学、肿瘤学、风湿学和病毒学几种临床病理特征。根据其病理类型，可分为透明血管型（HV）、浆细胞型和混合型；根据肿大淋巴结分布和器官受累的情况不同，又可分为单中心型（UCD）和多中心型（MCD），而MCD又进一步可分为多种亚型，其中人类免疫缺陷病毒（HIV）和人类疱疹病毒8（HHV-8）均呈阴性的MCD称为特发性多中心Castleman病，简称iMCD^[1]。iMCD易于误诊，预后差，5年死亡率高达35%^[2]，而中国MCD患者由于缺乏有效的治疗手段，5年生存率仅为51%^[3]。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳，2018年，CD纳入我国《第一批罕见病目录》，受到国家和各方高度重视。

司妥昔单抗为各大指南推荐的iMCD首选治疗方案：反应率高，持续缓解，6年生存率100%

目前iMCD的病因及发病机制还不明确，推测它可能是由多种病因综合作用引起免疫失调和细胞因子增加的共同途径产生。而IL-6作为一种参与炎症、免疫及造血的多效性细胞因子，在iMCD的发病机制及临床症状中起关键作用^[4]。根据2018年Castleman病协作网络（CDCN）iMCD治疗国际推荐共识，iMCD的治疗药物包括IL-6靶向治疗、糖皮质激素、化疗和免疫调节治疗。激素和传统化疗的缓解率低且持续时间短，不良反应明显，而随着对疾病认识的深入和临床证据的出炉，CDCN发布的关于 iMCD治疗国际推荐共识建议无论疾病严重与否，iMCD患者均应使用IL-6靶向药物司妥昔单抗作为一线治疗^[5]。

司妥昔单抗是一种抗IL-6嵌合单克隆抗体。在司妥昔单抗治疗MCD患者疗效和安全性的随机、多中心、安慰剂对照2期研究中，79例HIV和HHV8阴性有症状的iMCD患者随机（2:1）分为司妥昔单抗组（11 mg/kg，静脉输注3周/次）和安慰剂组，研究的主要终点为持续肿瘤和症状反应至少18周的患者比例。中位治疗375天，司妥昔单抗和安慰剂的持续肿瘤和症状缓解率分别是34%和0，持续症状缓解率分别是57%和19%，司妥昔单抗治疗iMCD的症状持续完全缓解时间长达472天。此外，司妥昔单抗可显著改善MCD患者的疲劳和生理/心理健康。研究纳入血红蛋白、纤维蛋白原、C反应蛋白（CRP）和IgG 4个实验室参数建立模型，该模型可准确预测个体治疗效果，并发现具有炎症综合征实验室证据的iMCD患者是司妥昔单抗治疗的最佳候选者^[6]。一项真实世界研究回顾了18例已发表病例的文献，发现78%的透明血管型CD患者也可从司妥昔单抗联合治疗中获益^[7]。

一项旨在评估司妥昔单抗治疗iMCD患者6年长期安全性的延长研究中，来自司妥昔单抗的Ⅰ期和Ⅱ期延长研究的60例患者接受司妥昔单抗治疗，主要终点为发生不良反应（AE）的人数。结果证实，司妥昔单抗长期治疗iMCD疾病控制率高达70%，6年生存率达到100%，司妥昔单抗长期治疗iMCD有助于血沉（ESR）和CRP降低，且长期治疗安全性良好，≥3级AE均在8%以下，安全性可控^[8]。

基于临床研究结果，《2018国际循证共识指南：特发性多中心Castleman病的治疗》和《罕见病诊疗指南：Castleman病的治疗》（2019年版）等国内外权威指南均推荐iMCD患者首选司妥昔单抗治疗^[1,5]。2014年4月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司妥昔单抗用于治疗HIV阴性和HHV-8阴性的MCD患者。作为唯一获得FDA批准的治疗MCD的药物，司妥昔单抗目前已经在全世界40余个国家获得批准上市。

iMCD将结束“无药可医”局面，司妥昔单抗即将登陆中国

目前，全球已知罕见病超过7000种，美国FDA、欧盟EMA、日本及中国陆续开始批准针对第一批罕见病目录中疾病的治疗药物上市。在我国，74种罕见病有药可治，57种境内有药，而包括CD在内的17种罕见病治疗药物尚未在境内上市，这些患者面临着“境外有药、境内无药”的困境^[9]。

随着我国对罕见病的高度重视和罕见病诊疗逐渐步入规范化诊疗轨道，2018年，司妥昔单抗纳入我国《第一批临床急需境外新药名单》，并已获得NMPA的快速通道批准资格，符合临床急需境外新药的审评工作程序。百济神州具有卓越的药物开发能力，专注于为患者带来各种创新型靶向药物。此次百济神州授权积极开发了司妥昔单抗，并快速被CDE受理，表明其在中国罕见病诊疗模式快速发展下，为中国iMCD患者带来高质量药物的决心。期待司妥昔单抗顺利获批上市，为深陷疾病泥沼的iMCD患者带来生存希望。

参考文献

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 罕见病诊疗指南（2019年版）.

[2]Fajgenbaum DC et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657.

[3]Zhang X et al. Clinical characteristics and outcomes of Castleman disease: A multicenter study of 185 Chinese patients. Cancer Sci. 2018 Jan;109(1):199-206.

[4]van Rhee F et al. Castleman disease in the 21st century: an update on diagnosis, assessment, and therapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2010 Jul;8(7):486-98.

[5]van Rhee F et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124.

[6]van Rhee F et al. Siltuximab for multicentric Castleman's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):966-74.

[7]Fajgenbaum DC et al. Insufficient evidence exists to use histopathologic subtype to guide treatment of idiopathic multicentric Castleman disease. Am J Hematol. 2020 Dec;95(12):1553-1561.

[8]van Rhee F et al. A phase 2, open-label, multicenter study of the long-term safety of siltuximab (an anti-interleukin-6 monoclonal antibody) in patients with multicentric Castleman disease. Oncotarget. 2015 Oct 6;6(30):30408-19.

[9]中国罕见病药物可及性报告2019.

责任编辑：Marie
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