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【说文解泌】转移性肾非透明细胞癌的治疗进展

2021年01月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肾透明细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌（RCC）最常见的病理类型，尽管其他肾癌亚型的发病机制、组织学表现和临床进展方式各不相同，但在临床实践中均被归为肾非透明细胞癌（nccRCC）。nccRCC预后差，尚无标准治疗方案，且由于nccRCC相对罕见且异质性巨大，很难开展大规模前瞻性研究。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肾癌治疗领域大放异彩，随着对nccRCC分子机制的逐渐明确及联合方案的广泛应用，为转移性nccRCC的系统治疗带来了突破性进展。下面带来两项分别在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的nccRCC的重要研究。

刘基巍

主任医师、教授、博士生导师

大连医科大学附属第一医院教授、博士生导师
肿瘤学教研室主任肿瘤学科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-尿路上皮癌副主任委员

CSCO-小细胞专家委员会副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤分会化疗学组委员
国家卫生计生委肿瘤合理用药委员会专家
从事肿瘤临床医疗、教学和科研近三十年，曾于日本北九州国立癌症中心、美国西北大学Rorbert H.Lurrie肿瘤中心学习深造
主持国家自然基金等多项课题，获国家科学技术发明二等奖1项，发表SCI论文30余篇，并为多家肿瘤学杂志编委

卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗nccRCC：COSMIC-021研究的队列10（ESMO 2020：709P）

卡博替尼可以抑制肿瘤细胞生长、血管生成和调节包括MET、VEGFR和TAM激酶家族（TYRO3、AXL和MER）在内的酪氨酸激酶，在美国和欧盟获批用于治疗进展期RCC。一项回顾性研究表明，卡博替尼单药治疗在nccRCC所有亚组患者中具有临床意义的获益，而卡博替尼联合阿替利珠单抗在包括RCC在内的很多实体瘤中显示出抗肿瘤活性。COSMIC-021是一项在多个国家进行的Ib期研究，旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗包括nccRCC在内的进展期实体瘤的疗效和安全性。

方法

研究纳入接受过一种VEGFR-TKI治疗的nccRCC患者（包括具有肉瘤样成分者），不允许接受过MET-TKI或ICI治疗的患者入组。患者接受卡博替尼40 mg Qd+阿替利珠单抗1200 mg Q3W治疗（n=30）。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括不良事件（AE）和免疫相关AE（irAE），探索性终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和生物标志物分析及与结局的相关性。

结果

数据截止于2020年7月21日。30例患者入组，中位随访13.0个月，16例患者（53%）仍在接受治疗。

患者的ORR 33%，DCR 93%（表1，图1）。中位PFS 9.5个月，中位DOR 8.3个月（图2）。

表1 研究者评估肿瘤反应

图1 靶病灶大小最佳变化

图2 入组患者的DOR

生物标志物方面，卡博替尼+阿替利珠单抗可改变炎性细胞和抑制细胞的平衡，增加了细胞毒淋巴细胞，降低了免疫抑制髓样细胞，增加炎性-抑制细胞比。诱导细胞毒细胞活化，增加活化NK细胞亚群和CTL亚群细胞。

安全性方面，中位治疗暴露持续时间是10.2个月，3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率37%，3/4级irAE发生率13%，2例患者（7%）需要大剂量激素治疗。5级TRAE发生率为0。导致剂量调整的AE发生率77%，导致治疗终止的TRAE发生率17%。发生率＞10%的TRAE包括腹泻，味觉障碍，乏力，恶心等，多为1/2级。

结论

卡博替尼+阿替利珠单抗在nccRCC患者中具有令人鼓舞的临床活性，安全性可接受，在所有nccRCC亚型中具有反应。PD-L1状态和反应无关。ICI经治的包括nccRCC在内的RCC患者中，卡博替尼+阿替利珠单抗治疗的CONTACT-03研究正在进行。

贝伐珠单抗+厄洛替尼治疗进展期遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）或散发性乳头状肾细胞癌（pRCC）（ASCO 2020：5004）

pRCC是RCC第二常见的病理亚型，包括家族性及散发性。和ccRCC相比，进展期pRCC生存结局更差，VEGFR TKIs、mTOR抑制剂和MET抑制剂治疗pRCC的中位PFS 5~8个月，ICI治疗的ORR为25%~27%。HLRCC是胚系延胡索酸水化酶（FH）基因功能丢失性改变造成的遗传疾病，FH失活可增加缺氧诱导因子（HIF）水平，导致多种肿瘤相关基因包括VEGF和EGFR转录上调。而对于早期侵袭性pRCC，目前前瞻性研究数据缺乏，尚无标准治疗。

方法

研究纳入既往接受过不超过2线VEGF抑制剂治疗的进展期/转移性pRCC患者，不允许接受过贝伐珠单抗治疗的患者入组。入组患者分为HLRCC组（n=43）和pRCC组（n=40），接受贝伐珠单抗10 mg/kg Q2W+厄洛替尼150 mg Qd治疗。主要终点是ORR，次要终点是PFS和DOR。

结果

入组的83例患者中位年龄是49.8岁，其中HLRCC组为43.8岁，散发性乳头状肾细胞癌组为57.1岁。IMDC风险分层的低危患者占16.9%，中危患者占63.9%，高危患者占19.3%。

患者总体ORR是54.2%，其中HLRCC患者的ORR是72.1%，pRCC组的ORR是35%。初治患者的ORR是59%，经治患者的ORR是44%。IMDC风险低危组的ORR 64%、中危组ORR 51%、高危组ORR 56%。HLRCC患者中95%的患者的肿瘤负荷减小，散发组80%的患者的肿瘤负荷减小。中位反应时间是1.8个月，HLRCC的中位DOR为19.3个月，散发组的中位DOR为17.5个月。中位PFS为14.3个月，其中HLRCC组中位PFS为21.1个月，散发组中位PFS为8.8个月（图3）。

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图3 所有患者的中位PFS

TRAE发生率为100%，≥3级TRAE发生率为49%，最常见TRAE为高血压和蛋白尿。1例患者由于上消化道出血发生治疗相关死亡。

结论

该研究是进展期pRCC系统治疗规模最大的研究，也是第一个针对HLRCC患者的前瞻性研究，贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗AE可控，在pRCC患者中具有活性，确认的总体ORR为54.2%，中位PFS为14.3个月，所有IMDC风险组患者和经治患者中均有反应。联合方案在HLRCC患者中具有高度活性，ORR为72.1%，中位PFS为21.1个月。贝伐珠单抗联合厄洛替尼是此类患者的优选方案。

专家点评

RCC中75%为ccRCC，25%为nccRCC。nccRCC是一种较为罕见的异质性RCC，组织学类型多达三十余种，预后差异较大，总体治疗效果不佳，目前指南的治疗推荐是首先鼓励加入临床试验，可以考虑舒尼替尼、卡博替尼、依维莫司、帕博利珠单抗以及培唑帕尼等药物治疗。在2020年的ESMO亚洲大会（ESMO Asia）上，一项来自印度学者的真实世界研究^[1]回顾了159例nccRCC患者，其中39.2%的患者接受索拉非尼治疗，27.4%的患者接受舒尼替尼治疗、21.6%的患者接受培唑帕尼治疗、5.9%的患者接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗。患者的ORR为17.2%，中位PFS仅为6个月，中位OS仅11.9个月，明显劣于ccRCC的30个月以上生存期，因此需要对nccRCC的发病机制和治疗策略进行深入研究。

2019年的ASCO泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO GU）报道了帕博利珠单抗单药治疗晚期nccRCC的Ⅱ期研究^[2]，ORR达到24.8%，ICI的应用为nccRCC患者带来了希望。2019年，Lancet Oncol刊登过一项卡博替尼治疗nccRCC的回顾性研究^[3]，112例患者接受卡博替尼治疗，ORR 27%，中位TTF 6.7个月，中位OS 12个月。而卡博替尼还可以促进免疫微环境，能够增强肿瘤免疫药物反应，可能和ICI具有协同作用。在COSMIC-021研究中，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗30名患者的初步疗效数据也确实显示出令人鼓舞的治疗作用，ORR达到33%，中位PFS达到9.5个月，优于历史数据，值得进一步研究。

nccRCC更需要进行个体化治疗。部分pRCC是由MET驱动的，因此MET抑制剂可能是一种治疗选择。今年ASCO公布的一项赛沃替尼对比舒尼替尼治疗MET驱动的pRCC的Ⅲ期研究显示出更优的ORR、PFS和OS数据^[4]。包括HLRCC在内的部分pRCC患者携带FH胚系突变，FH突变可导致VEGF和EGFR转录异常，因此提示了贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗的可能性。今年ASCO公布的贝伐珠单抗联合厄洛替尼的队列研究中，ORR达到54.2%，特别是HLRCC患者的ORR高达72.1%，95%患者的肿瘤负荷减小，中位PFS为21.1个月，为此类难治患者带来一丝曙光。因此，对于nccRCC患者应进行更精准的检测和分子亚型细分，对各种基因异常的研究可能是nccRCC的破局之法。

参考文献

[1] ESMO Asia 2020：202MO.

[2] ASCO GU 2019.

[3] Chanzá NM et al. Cabozantinib in advanced non-clear-cell renal cell carcinoma: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):581-590.

[4] ASCO 2020: 5002

责任编辑：Marie
排版编辑：Goo