近年来，靶向CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在治疗晚期乳腺癌的方面优势凸显，其联合内分泌治疗（ET）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，也成为激素受体阳性乳腺癌治疗领域最大的进展。为了提高HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存率，减少复发，目前研究者正在尝试将此方案前移，由晚期治疗推向早期辅助治疗。然而3种靶向CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌均获得了阳性结果，但在HR+早期乳腺癌中最新公布的PALLAS、PENELOPE-B研究和monarchE研究结果却大相径庭，为何如此，又带来了哪些启示？2020逸仙乳腺论坛《三国演义之煮酒论CDK4/6抑制剂》，为您一一解开疑惑。
自2015年开始，基于PALOMA系列、MONARCH系列、MONALEESA系列研究汇报的PFS与OS改善，哌柏西利、abemaciclib和ribociclib这三种靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗HR+晚期乳腺癌患者相继通过了FDA的审批。3种靶向CDK4/6抑制剂在用药剂量、相关毒性等方面略有差别，但疗效结果相似，研究显示所有治疗亚组均能够从靶向CDK4/6抑制剂治疗中获益。目前，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经由“晚期解救”向“早期辅助”前推。2020年ESMO、SABCS等国际会议上分别公布了PALLAS、PENELOPE-B和monarchE研究的结果，为靶向CDK4/6抑制剂在HR+早期乳腺癌的辅助治疗应用提供了诸多参考信息。
PALLAS研究是一项在全球21个国家400多个中心开展的随机（1：1）、前瞻性、开放标签的国际多中心III期临床试验，旨在评估哌柏西利联合标准内分泌疗法对于早期（II期和III期）浸润性乳腺癌男/女性患者辅助治疗的疗效和安全性。该研究中，一组患者先接受为期2年的palbociclib联合标准辅助内分泌疗法治疗，随后接受标准辅助内分泌疗法直至第5年，另一组患者则单独接受为期5年的标准辅助内分泌疗法治疗。研究共纳入5760例患者（中位年龄52岁），1013例（17.6%）为IIA期，4729例（82.1%）为IIB/III期。4754例（82.5%）以前接受过化疗。2020 ESMO上公布的数据显示，经过23.7个月（351个事件）随访后，两组患者的IDFS相似，哌柏西利+内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组3年IDFS分别为88.2%和88.5%（HR=0.93，95% Cl 0.76-1.15）。不良反应方面，哌柏西利+内分泌治疗组发生3级或4级中性粒细胞减少更为常见（61.3% vs 0.4%），42.2%患者未完成预计的2年治疗时间而提前终止治疗。目前研究仍在进行长期随访及进一步的数据分析，以探索哌柏西利在早期乳腺癌患者中的作用。
图1. 哌柏西利内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组3年IDFS率和DRFS率
PENELOPE-B研究是一项在新辅助化疗后有高复发风险的HR+、HER2-原发性乳腺癌患者中进行的哌柏西利联合内分泌治疗的III期研究。研究共纳入1250例患者，中位年龄49.7岁，96.8%的患者存在残留浸润性病灶，94.6% 的患者ypN+，组织学分级为G3者占47.4%，Ki-67>15% 者占27.7%，临床病理分期-雌激素/分级（CPS-EG）评分≥3分者占54.7%。在新辅助化疗和局部治疗之后，患者按1:1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗。PENELOPE-B试验未达到主要终点，iDFS无显著改善（随访42.8个月时，2年IDFS率：88.3% vs 84.0%，3年IDFS率：81.2% vs 77.7%）。用药依从性方面，哌柏西利组低于安慰剂组。不良反应方面，治疗期间无论血液学还是非血液学3～4级不良反应发生率哌柏西利组均高于安慰剂组，但没有观察到新的不良反应发生。
图2. PENELOPE-B研究的IDFS率
monarchE研究是一项全球多中心的随机对照III期临床研究，该项研究在高危、淋巴结阳性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，5637例患者按1：1比例分别接受Abemaciclib（150 mg，bid，治疗2年）+内分泌治疗或单纯内分泌治疗。主要研究终点是无侵袭性疾病生存（IDFS）。次要终点包括无复发远期存活率（DRFS）、总生存率和安全性等。最新研究数据显示，在观察了323个无侵袭性疾病生存（IDFS）事件后，研究者公布了MonarchE研究的中期分析结果：与单独使用标准辅助内分泌治疗相比，abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗显著降低了25%的复发风险，IDFS亦有明显改善（随访15.5个月时，2年IDFS率 92.2% vs 88.7%；随访19.2个月时，2年IDFS率 92.3% vs 89.3%），且在所有预设的亚组中IDFS均显著获益。在安全性方面，没有观察到新的不良事件，abemaciclib最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少（18.5%）、白细胞减少（10.8%）和腹泻（7.7%）。大多数因不良事件导致的停药发生在治疗前5个月内，严重者经过暂停或下调剂量后也能够继续耐受治疗。目前OS结果尚未成熟，仍在进一步随访中。
图3. monarchE研究主要终点IDFS
专家点评
中山大学孙逸仙纪念医院
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长
普外科主任
乳腺外科主任
主任医师、教授、研究员、博士生导师
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长
医学博士，主任医师，博士研究生导师
广东省中医院乳腺科大科主任
广州中医药大学中医外科学学术带头人
中华中医药学会乳腺病分会 主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员
广东省医学会外科分会乳腺学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员
广东省“杰出青年医学人才”
广东医院最强科室实力中青年医生
《广州中医药大学学报》编委
《中国癌症防治杂志》编委
《Gland Surgery》杂志审稿专家
美国UCLA乳腺中心访问学者
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
主任医师、教授、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
主任医师，肿瘤学博士，博士研究生导师
广东省人民医院乳腺二科主任
CSCO理事
CSCO乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青年委员
广东省医学会乳腺病学分会 副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会 主任委员
国家自然基金面上项目评委
2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship
2017年第一届中国好医生获得者
2019年国之名医获得者
医学博士、主任医师、博士生导师
中山大学附属第一医院甲乳外科行政副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病分会青年委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员
广东省医师协会乳腺专科医师委员会委员
副研究员
北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心 副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会
委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会
青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌
多学科诊疗学组 秘书长
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会
常委
《中华临床医师杂志（电子版）》通讯编委
《药物流行病学杂志》青年编委
毕业于北京大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系，在临床研究设计、管理、质控、数据分析等方面经验丰富。参与过国家科技支撑项目、市科委重点攻关项目及其他各类科研项目20余项，获华夏医学科技奖三等奖，以第一作者及联合作者身份发表国内外论文50余篇。
尽管早期乳腺癌（Early Breast Cancer, EBC）的诊治已取得了巨大进步，但在HR+/HER2- EBC中，仍有约20%的患者在最初10年内会出现疾病复发和/或远处转移。具有临床和/或病理高危因素的患者复发风险更高，尤其是在辅助内分泌治疗（Endocrine Treatment, ET）的最初几年，故临床上亟需新的治疗方法来预防疾病复发和远处转移。既往辅助内分泌治疗的加法包括两个方面，一是疗程的延长，如他莫昔芬转芳香化酶抑制剂等；二是力度的增强，绝经前的患者使用卵巢抑制（OFS）等。然而，上述辅助内分泌治疗策略并不能治愈所有HR阳性乳腺癌的患者。为了进一步提高HR+早期乳腺癌辅助治疗的疗效，既往在HR+晚期乳腺癌有着突出表现的靶向CDK4/6抑制剂，向辅助治疗之路发起挑战，但遗憾的是，现有公布的三个研究，MonarchE研究与PALLAS研究、PENELOPE-B研究得出不同的结果，其个中原因是值得深入探讨的。
表1. HR+/HER2- EBC辅助治疗Ⅲ期研究设计与结果的对比
入组标准
首先在患者人群选择上，monarchE研究中淋巴结阳性、肿瘤＞5 cm，Ki-67高表达的患者比例很高，这绝对是临床上的高风险人群，短期内复发风险高。monarchE研究在非常短的时间内两组具有差异，但是要担心更长时间的复发风险，因此还需要后续更强的随访。PALLAS研究中选择的是腋窝淋巴结阴性/阳性的泛人群，N0的患者也被纳入其中，而PENELOPE-B研究对高危人群的定义与monarchE研究不同，PENELOPE-B研究选择CPS-EG评分来评估患者是否高危，但此类患者的新辅助化疗后，pCR是不是一个合适的筛选指标也值得思考。另外，monarchE研究中有1200例绝经前女性，但只有500例左右使用了卵巢功能抑制（OFS），高危患者的OFS治疗强度通常要更强，然而研究中还不到50%，所以人群选择的诸多因素在影响着研究结果。正是基于上述原因的可能性，NATALEE研究已对患者招募进行了修改，以增加招募的高危患者数量。10月1日，ClinicalTrials官网上NATALEE研究的预期入组人数已从4000变更为5000。
表2. 三大研究患者人群高危因素基线特征对比
治疗时长
其次，治疗时长也不近相同。monarchE研究和PALLAS研究的靶向CDK4/6抑制剂辅助治疗时长为2年，而PENELOPE-B研究的靶向CDK4/6抑制剂辅助治疗时长仅为1年，如果PENELOPE-B试验中给予更长疗程的哌柏西利，则有可能获得阳性结果。同时，不能排除随着随访时间的延长，PALLAS研究之后会有阳性的结果。
依从性
三项研究中，monarchE研究的治疗中断率为27.7%，PALLAS研究的治疗中断率达到42.2%，其中PALLAS和PENELOPE-B研究都是研究者发起的研究，而monarchE是礼来发起的研究，且更多的联合AI治疗，因此三者的患者管理模式不同，从而患者的依从性也不尽相同，这也是导致了三者结果不同的原因。
随着靶向CDK4/6抑制剂辅助治疗的研究结果不断公布，也使得我们不得不更多的去思考当下研究的问题和未来的发展。既往HR+早期乳腺癌内分泌辅助治疗一般可以持续5~10年，而靶向CDK4/6抑制剂是应该在治疗最初的几年联用，还是治疗中途视情况启用，以及靶向CDK4/6抑制剂的最佳治疗持续时间是否为2年，仍需要进一步探索。同时，在monarchE研究提前预设的亚洲地区患者亚组的IDFS (HR=0.93, 0.55-1.55)及DRFS (HR=0.91, 0.50-1.64)并无获益，未来abemaciclib能否将总人群的获益转化为亚裔人群的获益，仍需进一步明确。另外，monarchE研究表明2年IDFS及DRFS的绝对获益率为3%，在这种情况下，早期应用靶向CDK4/6抑制剂进行辅助治疗是否具有药物经济学价值，而目前monarchE研究仅是降低了HR+/HER2-高风险EBC患者的早期复发风险，该获益能否持续，或者说靶向CDK4/6抑制剂是否可以降低晚期复发风险甚至是提高OS，都需要进一步的验证。最后，辅助阶段出现靶向CDK4/6抑制剂耐药后，晚期是否还可以应用靶向CDK4/6抑制剂，辅助阶段使用靶向CDK4/6抑制剂出现耐药后如何处理是未来需要继续探索的问题。总之，靶向CDK4/6抑制剂的辅助治疗之路才刚刚起步，还有许多问题有待大家一一解开。
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