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【JCO】SWOG S1406研究：伊立替康联合靶向药物治疗BRAF V600突变转移性结直肠癌仍可堪大用

2021年01月04日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

BRAF V600突变结直肠癌（CRC）侵袭性强，预后差，临床缺少有效治疗。在充分理解BRAF V600突变CRC的分子途径和临床前研究数据的基础上，SWOG S1406随机研究评估了西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼治疗BRAF V600突变CRC的获益，结果显示可改善无进展生存（PFS），且不受既往伊立替康和西妥昔单抗暴露的影响，伊立替康能够增加治疗反应深度，诱导细胞凋亡，诱导耐药机制亦不同于单纯靶向治疗。上述研究结果为未来CRC的联合治疗研究提供了更多思路。

研究背景

结直肠癌（CRC）与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径高发突变相关，如KRAS和NRAS突变发生于50%肿瘤，BRAF突变发生于10%肿瘤。BRAF V600E突变是BRAF的最常见突变，与侵袭性表型相关，腹膜和淋巴结转移发生率较高，标准化疗获益较少，总生存（OS）较短。

EGFR抑制剂无论是单药还是与细胞毒药物联合治疗BRAF V600突变CRC疗效很差，BRAF抑制与MEK抑制剂联合治疗BRAF V600突变CRC的疗效也很差，主要源于BRAF抑制后适应性的EGFR途径信号增加，据此有研究显示BRAF和EGFR抑制联合可增强治疗作用。临床前和异种移植物研究显示伊立替康能增强BRAF和EGFR抑制的治疗作用，获益类似于EGFR抑制联合伊立替康治疗KRAS野生型CRC的获益。一项ⅠB期研究中维莫非尼联合西妥昔单抗和伊立替康，缓解率为35%，PFS也较好。基于这些初步数据，进行了SWOG S1406随机研究拟评估西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼治疗的获益。

研究方法

106例BRAF V600E突变转移性CRC患者，既往曾接受过一或二种方案治疗，随机接受西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼（960mg口服，每日两次）治疗。

研究结果

加入维莫非尼可以改善主要研究终点PFS（风险比HR=0.50，P=0.001）（图1），两组缓解率分别为17%和4%（P=0.05），疾病控制率（DCR）分别为65%和21% （P＜0.001）（图2）。循环中肿瘤DNA（ctDNA）BRAF V600E变异等位基因频率下降见于87%和0%（P＜0.001）患者（图3），疾病进展时获得性RAS改变发生率低。RNA分析表明，治疗获益与既往建立的BRAF亚型或共识分子亚型无关。

图1.西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼治疗患者的PFS

图2.RECIST瀑布图。（A）西妥昔单抗+伊立替康；（B）西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼

图3.ctDNA瀑布图。（A）对照组；（B）研究组

讨论

SWOG S1406前瞻性随机Ⅱ期研究中，伊立替康和西妥昔单抗基础上加用维莫非尼（VIC）能改善CRC患者的PFS，这一结果支持在BRAF或EGFR抑制剂单独使用治疗活性很小的情况下，两者联合有临床获益。SWOG S1406研究的对照组患者的中位PFS 只有2个月且无ctDNA下降，说明BRAF V600E突变转移性CRC患者需要新的治疗方法。加用维莫非尼虽使OS有所改善，但并无显著意义，可能与对照组患者疾病进展时交叉至研究组有关。交叉患者的疗效与研究组患者一致，表明既往伊立替康和西妥昔单抗暴露并不影响VIC治疗获益。

SWOG 1406研究旨在前瞻性地通过分子标志物富集CRC亚型患者，对不能推广BRAF检测的医疗机构，应行免疫组化检测筛查，后续可采用NGS和ctDNA等检测方法证实，这些方法的一致性高，但由于组织和血浆可获取性的限制使得34%和18%患者无法进一步检测，约13%患者缺乏可检测的ctDNA。未来研究中应评估ctDNA检测与肿瘤负荷、位置以及临床特征的相关性。目前的CRC标志物指南推荐所有转移性肿瘤都应行BRAF突变检测，以促进其预后和预测作用的应用。

目前已有报道其他针对BRAF V600E CRC的治疗策略，如enorafenib+西妥昔单抗±bininimetinib的Ⅲ期研究，达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗的单臂Ⅱ期研究，表明针对这类患者仍有较为积极的治疗策略。虽然通过这些研究的交叉比较得出结论的能力有限，但这些研究的预估PFS与SWOG 1406研究结果相似，SWOG 1406研究的OS与encorafenib+西妥昔单抗+binimetinib治疗的结果相似。与其他单独使用靶向药物的治疗相比，VIC方案中增加了伊立替康，临床前数据表明，伊立替康能够增加治疗反应深度，并可诱导模型细胞凋亡。

SWOG 1406研究的ctDNA结果表明，VIC方案与其他靶向BRAF V600E的治疗方案间存在差异。既往报道靶向治疗进展后肿瘤多发生KRAS和NRAS获得性突变，但SWOG 1406研究仅发现一个获得性KRAS突变，未发现获得性NRAS突变，其他基因组耐药机制的发生率也较低。ctDNA在治疗过程中的变化与既往报道一致，多数患者的BRAF V600E等位基因频率快速下降，而进展前和进展时增加。实际上细胞毒化疗与靶向治疗联合诱导的耐药机制可能不同于单独靶向治疗，这与最近的数据相符，提示靶向治疗可能会增加基因组的不稳定性，但需要进一步评估，包括一线研究中BRAF、EGFR和标准化疗的耐药机制评估，因其可能会影响这些治疗策略间的交叉耐药。

如前所述，BRAF V600突变与不良预后和独特的生物学行为相关，但这些结果并不适用于非BRAF V600突变，因二者具有不同的信号转导和临床意义，而维莫非尼只特异性地适用于BRAF密码子600突变。然而即使是BRAF V600E突变肿瘤，也有研究表明可通过基因表达特征进一步评估其异质性。共识分子亚型（CMS）用来描述CRC亚型，约一半入组患者为CMS1亚型，富含BRAF V600E肿瘤，然而CMS1和其他亚型的PFS结果并无明显差异。BM1患者观察到更强的治疗效果（BM1定义为KRAS/AKT途径激活和上皮间充质转化，而BM2则是细胞周期的异常调节），但由于样本较少并不能充分证实这一预测作用。同时存在PIK3CA突变也曾被证明与BRAF和MEK抑制的治疗反应正相关，虽然SWOG 1406研究观察到PIK3CA突变患者较野生型患者有更好的治疗效果，但并无统计学差异。在微卫星稳定患者中，高比率CMS1亚型提示免疫激活表型肿瘤增加，虽然SWOG 1406研究中CMS1表型并无预测治疗效果的作用，但其支持目前正在进行的BRAF+EGFR+PD-1抑制剂或BRAF+MEK+PD-1抑制剂的研究。

维莫非尼增加Ⅲ/Ⅳ级不良事件，尤其是贫血、中性粒细胞减少、恶心或呕吐。皮疹并无明显增加，继发角化棘皮瘤发生率低于BRAF抑制剂单药治疗。维莫非尼的特异性副作用是关节痛和肌痛，但可通过支持性药物和暂停治疗来控制症状。

总之，在西妥昔单抗和伊立替康基础上加入维莫非尼可改善转移性BRAF V600突变CRC的PFS，这源于对适应性耐药机制的更好理解并合理设计治疗方案，为未来CRC的进一步联合治疗提供了思路。

参考文献

Kopetz S, Guthrie KA, Morris VK, et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2020; JCO2001994. doi：10.1200/JCO.20.01994

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly