关键词：卡马替尼；MET抑制剂；非小细胞肺癌；塞瑞替尼；ALK重排；局部晚期肺癌；循环肿瘤DNA；BRAF突变；卡那奴单抗；IL-1β
1.卡马替尼（Capmatinib）治疗MET14外显子跳跃突变或MET扩增非小细胞肺癌[1]
Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer
Wolf J., et al. (通讯作者：Heist RS.）
The New England Journal Of Medicine
IF =70.67
背景：在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，MET14外显子跳跃突变发生率为3%~4％，而MET扩增发生率为1%~6％。卡马替尼是MET受体的选择性抑制剂，已在各种MET激活类型的癌症模型中显示出抗肿瘤活性。
方法：研究组进行了一项多队列、临床II期研究，招募了364例MET失调的晚期NSCLC患者。根据既往治疗方案和MET状态对患者进行分组。所有患者进行卡马替尼400 mg BID口服治疗。主要研究终点是第三方评估的总体客观缓解率（ORR），关键次要终点是缓解持续时间（DOR）。
结果：在MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=69）的ORR为41%（95%置信区间[CI]，29-53），既往未曾接受过治疗的患者（n=28）的ORR为68%（95% CI，48-84）（图2）；中位缓解持续时间分别为9.7个月（95% CI，5.6-13.0）和12.6个月（95% CI，5.6-NE）。
对于既往接受过治疗的MET扩增且基因拷贝数少于10的患者，卡马替尼治疗效果有限。对于MET扩增且基因拷贝数在≥10的患者，既往接受过治疗的患者中有29%、未接受过治疗的患者中有40%获得总体客观缓解。最常见的不良反应为外周水肿和恶心，发生率分别为51%和45%，但均为1级或2级。
结论：卡马替尼治疗MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者显示出明显的抗肿瘤活性，尤其是既往未接受治疗的患者。对于MET扩增的晚期NSCLC患者，基因拷贝数高的患者获益更高。主要不良反应有外周水肿和恶心，安全可控。（GEOMETRY mono-1，NCT02414139）
图1. 研究设计
图2. Capmatinib在METex14跳跃突变或MET扩增NSCLC中的疗效
点评嘉宾
中山大学附属肿瘤医院肺癌首席专家
中山大学肺癌研究所所长
中山大学肺癌专家委员会主任，首席专家
吴阶平基金会模拟医学部胸外科专业委员会主任委员
中山大学附属肿瘤医院临床医学科学家
中山大学附属肿瘤医院胸科副主任
中国医师协会胸科医师分会肺癌专家委员会委员
Thoracic Cancer常务编委
中国肺癌杂志常务编委
GEOMETRY mono-1研究是一项国际性、前瞻性、多队列、非随机、开放标签研究，发表在《新英格兰医学杂志》上。研究结果显示，无论既往是否接受过治疗，携带METex14跳跃突变的患者均能从卡马替尼治疗中显著获益。未接受过治疗的患者，ORR为68%，中位DOR为12.6个月；曾接受过治疗的患者，ORR为41%，中位DOR为9.7个月。基于GEOMETRY mono-1的阳性结果，FDA今年5月份优选审批通过卡马替尼(Capmatinib)用于治疗METex14跳跃突变的NSCLC患者新药申请(NDA)。随后2020年NCCN指南第五版更新，对于携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者，指南优先推荐Capmatinib（卡马替尼，preffered）。2021年NCCN指南第一版更新，在GEOMETRY mono-1研究中，卡马替尼不仅证明了其在METex14跳跃突变患者中的有效性，研究还纳入了MET扩增的患者，在MET扩增倍数（GCN）≥10的患者中，表现出良好的疗效，经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月。
与其他MET抑制剂相比，Capmatinib对METex14跳跃突变的抑制力最高（IC50:0.13nM），可以穿过血脑屏障，本研究中Capmatinib不论是在颅内缓解率上还是在疾病控制率（DCR）上都有显著的疗效（ORR：54%，DCR：92.3%）。在安全性方面，Capmatinib最常见的不良反应是外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高，这与其他MET抑制剂的不良反应相似，大部分为1-2级。
目前，Capmatinib开展的研究是最全面的，值得临床参考。尤其作为METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者新的治疗选择，无论在几线应用，都具有深度和持久的疗效，且不良反应可控。期待更多的数据在MET基因层面上再挖掘出新的治疗潜能！
2. 塞瑞替尼新辅助治疗ALK重排的局部晚期非小细胞肺癌：SAKULA研究
Neoadjuvant ceritinib for locally advanced non-small cell lung cancer with ALK rearrangement: SAKULA trial
Yoshitaka Zenke, et al.
2019 WCLC Poster 876
关键词：塞瑞替尼；新辅助；mpRR
SAKULA试验是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估塞瑞替尼作为术前新辅助治疗药物用于可切除ALK阳性局部晚期（LA）NSCLC的疗效及安全性。诱导治疗应用塞瑞替尼（750mg/d）3个周期，28天为一个周期，术后塞瑞替尼辅助治疗服用1年（图1）。主要研究终点为主要病理反应率（major pathological response rate，mpRR）；次要研究终点为无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、病理完全缓解率（pCR）、手术可切除率、完全切除率、不良反应事件（AEs）。 统计分析：研究需纳入19例，依据mpRR，15%为无效，45%为有效（单边alpha=0.025，效力=0.8）。
图1. 研究设计
研究截止日期为2018年10月31日，自2015年3月至2018年3月，从395例LA-NSCLC患者中筛选出ALK阳性患者15例（4%），研究共纳入7例合格患者，所有患者均为腺癌，临床分期均为IIIa期，其中6例患者为N2状态。ORR为100%，mpRR为57%（95%CI：18-90），2例患者达到完全缓解（29%）（图2-3）。
图2-3 研究结果：ORR为100%，mpRR为57%
点评嘉宾
内蒙古自治区草原英才
内蒙古自治区人民好医生
内蒙古自治区人民医院肿瘤内科主任
内蒙古自治区肿瘤研究所副所长
内蒙古自治区医院肿瘤中心副主任
中国临床治疗肿瘤学CSCO理事
内蒙古自治区医学会肿瘤内科学分会主任委员
内蒙古抗癌协会生物免疫治疗专业委员会主任委员
内蒙古医师协会结直肠癌分会主任委员
中华医学肿瘤内科委员
中华医学生物免疫学会首届理事
北京肿瘤防治医学会转化医学分会副主任委员
北京肿瘤防治医学会肺癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会委员
中国抗癌协会第一届肺癌MDT专家 委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会第一届委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
靶向新辅助、辅助治疗可切除局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）是目前的研究热点之一。对于EGFR阳性的LA-NSCLC, ADJUVANT(NCT01405079),EMERGING(NCT01407822)等研究结果显示EGFR-TKI可降低术后复发风险、延长无进展生存时间（PFS）。但是，对 ALK阳性LA-NSCLC来说，ALK抑制剂作为新辅助治疗能否使患者获益仍未明确。ALK重排在NSCLC中占5%~7%[4]。研究证明小分子ALK抑制剂改善了晚期ALK阳性NSCLC生存， 其中二代ALK抑制剂塞瑞替尼（LDK378）对ALK阳性NSCLC具有优异的抗肿瘤效应[5]。2019年世界肺癌大会（WCLC）上，来自日本的研究者公布了一项塞瑞替尼新辅助治疗LA-NSCLC的疗效及安全性研究结果（SAKULA试验），为ALK阳性LA-NSCLC患者带来了新希望。该研究历时3年，共筛选395例患者，最终有7例患者符合入组标准。研究发现，7例患者的ORR为100%，接受手术治疗的6例患者中，5例患者为R0切除，主要病理反应率为57%，其中29%的患者为完全缓解。并且需要注意的是，因为当时研究设计采用的剂量是750mg空腹服用，所以不良反应发生率偏高。但目前国内获批的塞瑞替尼为450mg随餐服用，根据今年ESMO公布的ASCEND-8研究数据显示，不良反应发生率明显降低，停药和治疗中断发生率均降低，而且效果明显好于750mg空腹组，3年PFS率达到了59%。如以塞瑞替尼450mg随餐进行新辅助治疗，可能会有更好的疗效数据，当然这也需要在临床实践中进一步探讨。
3.MET异常非小细胞肺癌的遗传异质性及其对免疫治疗结果的影响[6]
Genetic Heterogeneity of MET-aberrant Non-Small Cell Lung Cancer and its Impact on the Outcome of Immunotherapy.
Kron A., et al.（通讯作者：Wolf J.）
Journal of thoracic oncology
IF=12.46
关于非靶向疗法对MET异常NSCLC结局的有力数据有限，尤其是考虑到MET扩增肿瘤的异质性。
本研究使用下一代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC）分析了MET改变的UICC IIIB/IV期NSCLC患者的337份肿瘤标本（图1）。评估的重点是MET畸变类型、共现突变、PD-L1表达和总生存期（OS）。
结果发现，MET扩增肿瘤（n=278）显示出较高的共现突变频率（所有扩增水平均>80%），而59例METex14跳跃突变的肿瘤患者中有57.6%显示没有其他突变。对于MET扩增肿瘤，随着基因拷贝数（GCN）的增加，失活TP53突变的频率增加（GCN<4：58.2%；GCN≥10：76.5%），而KRAS突变的频率降低（GCN<4：43.2%；GCN≥10：11.8%）（图2）。与GCN<10的肿瘤（12.0个月；95% CI：9.4-14.6）相比，GCN≥10的所有MET扩增肿瘤的OS显著更差（4.0个月；95% CI：1.9-6.0）。在MET扩增NSCLC患者中，接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的OS显著优于化疗组，即19.0个月（95% CI：15.8-22.2）vs. 8.0个月（95% CI：5.8-10.2；P<0.0001）。在METex14跳跃突变的患者中，ICI治疗或化疗组的mOS没有显著差异。
综上，METex14跳跃突变、MET扩增GCN≥10和MET扩增GCN<10代表了MET失调的NSCLC的亚组，具有不同的分子和临床特征。与MET扩增患者相比，METex14跳跃突变患者似乎并未从免疫治疗中获益，这与预后较差的METGCN≥10亚组特别相关。PMID：33309988
图1. 流程图
图2. 不同MET异常队列中共突变的发生频率
4.循环肿瘤DNA基因组学揭示了BRAF突变的转移性非小细胞肺癌患者对BRAF靶向疗法耐药的潜在机制[7]
Circulating Tumor DNA Genomics Reveal Potential Mechanisms of Resistance to BRAF-Targeted Therapies in Patients with BRAF-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer.
Ortiz-Cuaran S., et al.（通讯作者：Planchard D.）
Clinical cancer research
IF=8.911
目前对接受BRAF靶向治疗（BRAF-TT）后发生进展的BRAF突变NSCLC患者的分子特征的了解有限，阻碍了这些患者后续治疗策略的开发。本文中，研究者在BRAF突变NSCLC患者的大规模队列中评估了循环肿瘤DNA（ctDNA）靶向测序的临床效应，以鉴别可能与BRAF-TT耐药性相关的典型BRAF突变和基因组改变。
这是一项前瞻性研究，纳入了法国27个研究中心的78例BRAF突变晚期NSCLC患者。收集BRAF-TT初治患者（n=47）、治疗中未发生进展患者（n=115）或BRAF-TT治疗后疾病进展（PD）患者（BRAF单药治疗24/46例，BRAF/MEK联合治疗22/46例）的血液样本（n=208）。使用InVisionFirst-Lung进行ctDNA测序。通过计算机结构建模预测ctDNA中发现的改变的潜在功能作用。
研究发现，74%的BRAF-TT初治患者样本中检测到BRAF（V600E）ctDNA，其中29%的样本中发现了与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）途径、信号转导和蛋白激酶有关的基因改变。治疗期间首次影像学评价时的ctDNA阳性以及PD时的BRAF突变ctDNA阳性与较差的存活率相关。在46%的患者中发现了对BRAF-TT单药治疗或BRAF/MEK联合治疗耐药的潜在驱动因子，其中包括MAPK和PI3K途径效应物的活化突变，以及U2AF1、IDH1和CTNNB1的改变。
综上，ctDNA测序有助于检测BRAF突变以及鉴定BRAF突变NSCLC中与BRAF-TT耐药潜在相关的改变。PMID：32859654
5.Canakinumab抑制IL-1β对肺癌的多种分子亚型可能有效：CANTOS试验的探索性分析[8]
Inhibition of IL1β by Canakinumab May Be Effective against Diverse Molecular Subtypes of Lung Cancer: An Exploratory Analysis of the CANTOS Trial.
Wong CC., et al.（通讯作者：Svensson EC.）
Cancer research
IF=8.378
在卡那奴单抗（Canakinumab）抗炎血栓形成结局研究（CANTOS）中，Canakinumab抑制IL-1β炎症途径已显示可显著降低肺癌的发生率和死亡率。
本文中，研究者针对研究期间出现肺癌的CANTOS患者进行了分子表征，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和可溶性炎症生物标志物分析。
研究发现，在CANTOS肺癌患者中，65%（46/71）的患者检测了癌症中体细胞突变目录（COSMIC）数据库ctDNA突变，51%（36/71）的患者在最接近肺癌诊断的时间点具有可检测的ctDNA，43%（29/67）的患者在试验随机化时具有可检测的ctDNA。观察到在肺癌中常见的突变，但Canakinumab治疗后没有任何突变富集的证据。在基线时有（n=29）和无（n=38）可测的COSMIC ctDNA突变患者的中位肺癌诊断间隔时间分别为407天和837天（P=0.011）（图1）。在血清炎症生物标志物分析中，测定了C-反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、IL-18、IL-1受体拮抗剂、TNFα、瘦蛋白、脂肪连接蛋白、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1的循环水平。基线CRP或IL-6水平最高患者（均是IL-1β信号转导下游）的肺癌诊断间隔时间趋于更短。IL-1β途径以外的其他炎症标志物在基线时未表现出肺癌诊断间隔时间的变化趋势。
这些结果为IL-1β介导的促进肿瘤的炎症在肺癌中的重要性提供了进一步的证据，表明Canakinumab的作用在一定程度上可能是通过延迟肺癌多种分子亚型的疾病进展来介导的。靶向IL-1β炎症途径可能在减少促进肿瘤的炎症和肺癌发生率方面至关重要。PMID：33023946
图1. 基线COSMIC ctDNA与患者诊断肺癌间隔时间的箱形图。
基线COSMIC ctDNA的存在与较短的肺癌诊断间隔时间相关。（COSMIC：癌症中体细胞突变目录）
图2.BRAF靶向治疗进展后NSCLC(n=46)的基因组改变。每个细胞代表单个样本中单个基因的突变状态。整个队列的突变百分比用左侧的直方图表示
1.Wolf, J., et al., Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(10): p. 944-957.
2.Schrock, A.B., et al., Characterization of 298 Patients with Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations. J Thorac Oncol, 2016. 11(9): p. 1493-502.
3.Onozato, R., et al., Activation of MET by gene amplification or by splice mutations deleting the juxtamembrane domain in primary resected lung cancers. J Thorac Oncol, 2009. 4(1): p. 5-11.
4.Soda, M., et al., Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature, 2007. 448(7153): p. 561-6.
5.Shaw, A.T., et al., Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2014. 370(13): p. 1189-97.
6.Kron, A., et al., Genetic Heterogeneity of MET-aberrant Non-Small Cell Lung Cancer and its Impact on the Outcome of Immunotherapy. J Thorac Oncol, 2020.
7.Ortiz-Cuaran, S., et al., Circulating Tumor DNA Genomics Reveal Potential Mechanisms of Resistance to BRAF-Targeted Therapies in Patients with BRAF-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res, 2020. 26(23): p. 6242-6253.
8.Wong, C.C., et al., Inhibition of IL1β by Canakinumab May Be Effective against Diverse Molecular Subtypes of Lung Cancer: An Exploratory Analysis of the CANTOS Trial. Cancer Res, 2020. 80(24): p. 5597-5605.
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