关键词：MET扩增，MET 14外显子突变，非小细胞肺癌，免疫检查点抑制剂治疗
1. MET异常NSCLC的基因异质性和免疫治疗的临床疗效[1]
Genetic Heterogeneity of MET-aberrant Non-Small Cell Lung Cancer and its Impact on the Outcome of Immunotherapy
A. Kron, et al. （通讯作者：J. Wolf）
Journal of Thoracic Oncology
IF=12.46
目前关于MET突变非小细胞肺癌（NSCLC）非靶向治疗结局的可靠数据有限，特别是考虑到MET扩增（amp）肿瘤的异质性时。
该研究采用下一代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）和免疫组织化学（IHC）法，对MET变异的UICC分期ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的337个肿瘤样本进行了分析。评估的重点为MET畸变类型、并发突变、PD-L1表达和总生存期（OS）。
结果发现，METamp肿瘤（n=278）出现并发突变的频率较高（所有扩增水平均>80%），而59例MET 14外显子突变（ex14）肿瘤患者中有57.6%未出现其他突变。在METamp肿瘤中，随着基因拷贝数（GCN）增加，TP53失活突变频率增加（GCN<4：58.2%；GCN≥10：76.5%），而KRAS突变频率下降（GCN<4：43.2%；GCN≥10：11.8%）。所有METamp肿瘤中GCN≥10的有10.1%，其OS（4.0个月；95% CI：1.9-6.0）明显差于GCN<10的肿瘤（12.0个月；95% CI：9.4-14.6）。在MET扩增NSCLC中，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的OS明显优于化疗，分别为19.0个月（95% CI：15.8-22.2） vs. 8.0个月（95% CI：5.8-10.2；P<0.0001）。在METex14患者中，ICI疗法和化疗的中位OS未见明显差异。
综上，METex14、METamp GCN≥10和METamp GCN<10是MET失调NSCLC的代表性亚组，具有不同的分子和临床特征。不同于METamp患者，METex14患者可能未从免疫疗法中获益，对预后不良的METamp GCN≥10亚组来说尤其如此。
图1. 分析工作流程
图2. 不同MET突变中共突变频率
点评嘉宾
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
内科教研室主任，呼吸肿瘤三科主任
中国肿瘤临床协会（CSCO）理事
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组委员
中国临床肿瘤协会肿瘤支持与康复专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会副主任委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省肺癌精准治疗专科联盟主席
黑龙江省医学会肺癌专业委员会副主任委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会副主任委员
近年来，NSCLC领域的MET通路异常类型、检测和治疗等方面的研究进展突飞猛进。今年，众多治疗药物的突出成果更是将MET研究领域推向高潮。c-MET激活发生在多种肿瘤中，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌等。MET异常激活主要包括三种类型：MET 14外显子跳跃突变（METex14）引起的基因改变、MET扩增以及MET蛋白过表达。其中，METex14发生率为3%~4％，而MET扩增发生率为1%~6％[2,3]。最近的几项试验显示：接受MET激酶抑制剂（如克唑替尼、Capmatinib、Tepotinib和Savolitinib）有效治疗METex14和MET扩增[4-6]。
本研究中A. Kron博士等用二代DNA测序方法检测了337例MET异常且EGFR阴性ⅢB/Ⅳ期NSCLC的样本，并用FISH检测了其中275例的MET扩增和RET/ROS1/ALK融合，用IHC检测了其中227例的PD-L1表达。研究结果显示：METex14患者有共存基因突变的比例明显低于MET扩增患者（42.4% vs. 87.1%，P<0.001）；所有患者EGFR/ROS1/ ALK均为阴性，最常见的共存突变基因为TP53（57.8%）、KRAS（30.9%）和KEAP1（15.1%），在MET扩增患者中的比例显著高于MET突变患者（分别为62.9% vs. 33.9%、36.7% vs. 3.9%和17.6% vs. 2.3%）。在MET扩增患者中，随着扩增水平的增高，TP53和KRAS突变的共存比例随之降低，而KEAP1突变反之，但大多数KEAP1突变无功能性。
MET扩增组中，免疫治疗大多数为二线单药，相对没有接受免疫治疗的患者的OS显著延长，GCN<10：19.0月 vs. 8.0月，GCN≥10：36.0月 vs. 4.0月。METex14组中，接受免疫治疗的患者的OS长于没有接受免疫治疗的患者，16.0月 vs. 10.0月，但没有显著性差异。
同时，没有发现PD-L1表达对免疫治疗的显著影响。这一观察结果证实了之前关于这些患者免疫疗效低的报道[7,8]。METex14患者的肿瘤突变负荷（TMB）较低，本研究的结果和其他研究一致，免疫治疗的获益可能性小。从本研究的结果来看，似乎对于MET扩增的NSCLC患者，免疫治疗似乎能够获益，但对于METex14患者，靶向治疗仍旧是最佳获益的选择。
2. IL-1β抑制剂Canakinumab可能对肺癌的不同分子亚型有效：CANTOS试验的探索性分析[9]
Inhibition of IL1β by Canakinumab May Be Effective against Diverse Molecular Subtypes of Lung Cancer: An Exploratory Analysis of the CANTOS Trial
Wong CC., et al.（通讯作者：Svensson EC.）
Cancer research
IF=8.378
在Canakinumab的CANTOS研究（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study）中，研究者对研究期间出现肺癌的患者进行循环肿瘤DNA（ctDNA）和可溶性炎症生物标志物分析。
研究发现，在肺癌患者中，65%（46/71）的患者检测了癌症中体细胞突变目录（COSMIC）数据库ctDNA突变，51%（36/71）的患者在最接近肺癌诊断的时间点具有可检测的ctDNA，43%（29/67）的患者在试验随机化时具有可检测的ctDNA。观察到在肺癌中常见的突变，但Canakinumab治疗后没有任何突变富集的证据。在基线时有（n=29）和无（n=38）可测的COSMIC ctDNA突变患者的中位肺癌诊断间隔时间分别为407天和837天（P=0.011）。在血清炎症生物标志物分析中，测定了C-反应蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、IL-18、IL-1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、瘦蛋白、脂肪连接蛋白、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1的循环水平。基线CRP或IL-6水平最高患者（均是IL-1β信号转导下游）的肺癌诊断间隔时间趋于更短。IL-1β途径以外的其他炎症标志物在基线时未表现出肺癌诊断间隔时间的变化趋势。
这些结果为IL-1β介导的促进肿瘤的炎症在肺癌中的重要性提供了进一步的证据，表明Canakinumab的作用在一定程度上可能是通过延迟肺癌多种分子亚型的疾病进展来介导的。靶向IL-1β炎症途径可能在减少促进肿瘤的炎症和肺癌发生率方面至关重要。
研究对明确诊断为肺癌的116例患者进行了ctDNA和可溶性炎症生物标志物的检测。按照COSMIC标准，在基线和最接近癌症诊断的时间点之间（表1）或在不同治疗组之间（表2），研究并未发现ctDNA阳性肺癌患者整体驱动基因突变谱的差异。
表1. ctDNA阳性肺癌患者在基线和最接近肺癌诊断时间点驱动基因突变谱
表2. ctDNA阳性肺癌患者在不同治疗组之间的驱动基因突变谱
为评估ctDNA的临床相关性，研究比较了基线检查时有和未检测到COSMIC ctDNA突变患者距离肺癌确诊的时间（图3）。与ctDNA突变患者相比，未检测到COSMIC ctDNA突变的患者距离确诊肺癌的时间更长（诊断肺癌的中位时间为837天 vs. 407天；Wilcoxon P=0.011）。表明ctDNA的存在与肺癌的确诊密切相关。
图3. ctDNA检测
研究者还对炎症生物标志物（CRP、IL-6、IL1RA、IL-18、瘦素、TNF-α、脂联素、纤维蛋白原和PAI1）的基线水平与肺癌发病时间之间的关系进行了分析。只有CRP和IL-6的基线水平随着肺癌诊断的时间呈一定趋势。对于CRP基线，处于最高四分位（CRP>12mg/L）的患者中位肺癌诊断时间为14.9个月，而处于最低四分位（CRP<3.4mg/L）的患者中位肺癌诊断时间为20.7个月。对于IL-6基线，最高四分位数（IL-6>6.0ng/L）的患者中位肺癌诊断时间为14.9个月，而最低四分位数（IL-6<2.3ng/L）的患者中位肺癌诊断时间为27.0个月。其他被检测的炎症生物标志物均未显示出与肺癌诊断时间相关的强趋势。
华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
白细胞介素-1β（IL-1ß）是一个重要的调节免疫系统的蛋白，活性过高可导致自身免疫紊乱，进一步可能导致动脉粥样硬化等心血管问题。Canakinumab是一种人源化单克隆IL-1β特异性抗体，可以中和IL-1β，降低炎症[10]。此药已经被批准治疗多种自身免疫疾病。2017年8月举行的欧洲心脏病学会（ESC）上发布的Canakinumab抗炎血栓形成的结果研究（CANTOS）让人们看到此药预防治疗肺癌的潜力。探索性分析显示，服用此药后肺癌肺癌的发生率降低67%，肺癌的死亡风险降低75%[11]。炎症普遍被认为和癌症的发生和发展有着密切的关联，这项临床研究结果有力的证明了这种观点，同时，为人们提供了一种全新的潜在的癌症预防和治疗的方法。
本研究分析进一步表明，基线检查时可检测到COSMIC ctDNA的患者比未检测到的患者至肺癌确诊的时间更短，这表明在肺癌患者中检测到的突变可能是肿瘤的起源。CANTOS肺癌患者的驱动基因突变谱在不同的时间点或治疗组之间没有观察到明显的差异。并且在最接近肺癌诊断时间点的时候，治疗组中缺乏任何特定突变的富集，这表明Canakinumab的作用并不局限于肺癌的特定分子亚型。研究还对炎症生物标志物进行了评估，但只有处于IL-1β信号下游的高水平CRP或IL-6与肺癌诊断的时间密切相关，CRP或IL-6越高，被确诊为肺癌的时间越短，而IL-1β途径以外的其他炎症标志物与肺癌确诊时间无相关性。这表明Canakinumab特异性靶向IL-1β炎症通路可以延缓疾病进展并降低肺癌的发病率，可能是减少肺癌原发性炎症的关键。而抑制多种炎症途径是否能更有效地治疗肺癌还有待探讨。目前诺华也正在开展多项专门评估Canakinumab治疗局部晚期或晚期肺癌的3期临床试验（NCT03631199，NCT03626545），期待最终数据的报道。
3. MEK抑制剂用于治疗NSCLC[12]
MEK inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer
第一作者Han J, et al.（通讯作者：Wang Q）
Journal of hematology & oncology
IF=8.731
BRAF和KRAS是RAS/RAF/MEK/MAPK信号通路中的两个关键致癌基因。在NSCLC中已经发现了KRAS和BRAF基因的伴随突变。它们通过激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路引起肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡。到目前为止，已经针对携带BRAF突变的NSCLC患者研究了靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的药物。BRAF和MEK抑制剂已获批用于NSCLC患者的治疗。根据报道的结果，MEK抑制剂与化疗、免疫检查点抑制剂、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂或BRAF抑制剂联用时，对于改善临床疗效和延迟耐药性发生具有高度意义。这篇综述总结了现有的实验结果，并介绍了正在进行的临床研究。但是，仍需要开展进一步的研究以表明如何将其他药物与MEK抑制剂联用，从而显著提高对肺癌患者的治疗效果。PMID：33402199
4. 塞瑞替尼对合用的CYP3A和2C9底物的药代动力学影响：在ALK阳性晚期肿瘤患者中开展的I期、多中心、药物-药物相互作用研究[13]
Effect of ceritinib on the pharmacokinetics of coadministered CYP3A and 2C9 substrates: a phase I, multicenter, drug-drug interaction study in patients with ALK + advanced tumors
第一作者Hurtado FK, et al.（通讯作者：Mau-Sorensen M）
Cancer chemotherapy and pharmacology
IF=3.008
塞瑞替尼是一种ALK受体酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于成年ALK阳性转移性NSCLC患者的一线和二线治疗。这项研究将咪达唑仑和华法林分别用作CYP3A和CYP2C9活性的探针底物，考察了塞瑞替尼与咪达唑仑和华法林合用时发生药物-药物相互作用（DDI）的潜力。
这是一项在33例患有ALK阳性NSCLC或其他晚期肿瘤的成年患者中进行的Ⅰ期、多中心、开放标签、单序列、交叉DDI研究。在同时使用和不使用塞瑞替尼的情况下单剂量给予由咪达唑仑和华法林组成的鸡尾酒治疗方案。主要目标是评估咪达唑仑和华法林的药代动力学。次要目标包括考察塞瑞替尼750mg剂量每日一次给药的药代动力学、安全性、耐受性、总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
研究结果发现塞瑞替尼可抑制CYP3A介导的咪达唑仑代谢，导致AUC[几何均值比（90%置信区间）]明显增加为5.4倍（4.6，6.3）。塞瑞替尼还导致S-华法林的AUC增加了54%（36%，75%）。塞瑞替尼在这项研究中的药代动力学和安全性与之前报道的一致，没有报告新的安全性信号。与之前在接受预治疗的ALK + NSCLC患者中开展的研究相比，这19例NSCLC患者中的疗效[ORR：42.1%，疾病控制率（DCR）：63.2%]与前者报告的疗效相似。
综上，塞瑞替尼是一种强CYP3A抑制剂和一种弱CYP2C9抑制剂。这些发现应在塞瑞替尼的处方信息中反映为可操作的临床建议，并涉及塞瑞替尼可能会改变其药代动力学的伴随药物。PMID：33394101
5.ALK阳性NSCLC患者中免疫疗法的治疗模式和结果[14]
Immunotherapy Treatment Patterns and Outcomes Among ALK-Positive Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer
第一作者Jahanzeb M, et al.（通讯作者：Langer CJ）
Clinical lung cancer
IF=4.117
间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的NSCLC的治疗药物主要为靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。尽管ICI疗法是NSCLC的一种治疗选择，但由于数据有限，ICL对ALK阳性NSCLC的疗效尚无定论。
这项回顾性真实世界研究旨在描述接受ICI治疗的ALK阳性NSCLC患者的特征，并评估其在美国肿瘤治疗实践中的治疗结果。该分析使用了来自Flatiron Health电子健康记录的去身份信息数据库，并纳入了2015年1月1日之后接受过一种或多种ICI的ALK阳性晚期NSCLC成人患者（18岁及以上）。采用Kaplan-Meier法估算了中位至ICI停药时间和真实世界无进展生存期（rwPFS）。
研究结果发现在83例接受ICI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，有50.6%（n=42）的患者在既往未接受过ALK TKI的情况下接受了ICI。中位至ICI停用时间为2.17个月（95% CI：1.41-3.32）。中位rwPFS为2.34个月（95% CI：1.55-3.09）；在既往未接受过ALK TKI的情况下接受ICI的患者中，中位rwPFS为3.9个月，而在接受ALK TKI后再接受ICI治疗的患者中则为1.5个月。
综上，ICI在ALK阳性NSCLC患者中的真实世界有效性（rwPFS）是有限的，无论其是在TKI之前还是之后用药均是如此，这说明ICI在该患者人群中的疗效相对缺乏，尤其是与已获批的ALK TKI相比。PMID：33250347
1. Kron A , Scheffler M , Heydt C , et al. Genetic Heterogeneity of MET-aberrant Non-Small Cell Lung Cancer and its Impact on the Outcome of Immunotherapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020.
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