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张力教授领衔ACTIIVE研究荣登ESMO：首创口服双靶一线联合，挑战EGFR突变NSCLC患者获佳绩

2020年09月21日

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月14日-10月18日在线上召开，作为欧洲最负盛名及最具影响力的肿瘤学会议，本次会议将展示肿瘤学的最新进展。“阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR 突变阳性NSCLC 的III期临床研究（ACTIVE）” 以口头报告（LBA，摘要号2164）形式登上2020 ESMO大会舞台，可见其临床价值非同一般。特邀中山大学附属肿瘤医院的张力教授解读该研究的热点话题。

EGFR-TKI单药治疗陷耐药困局

张力

教授、主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院内科主任
教授、主任医师、肺癌首席专家
中山大学名医、南粤百杰、国家重点研发计划项目负责人、国家药品食品监督管理局(SFDA)药物评审咨询专家。
学术兼职
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员
主要研究方向
原发性肺癌、鼻咽癌的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗及多学科综合治疗。主持多项国际多中心临床研究和国家级多中心临床研究

张力教授指出在亚洲，30%-40%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者伴有表皮生长因子受体（EGFR）驱动基因突变，高于欧美人群的22%。目前针对EGFR突变阳性NSCLC患者的一线标准治疗为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），吉非替尼属于第一代EGFR-TKI，尽管既往研究已表明其高效低毒的特点，但在治疗10个月左右就会出现耐药，而其他二代、三代EGFR-TKI同样也面临耐药的问题，这也是目前EGFR突变阳性NSCLC无法根治的重要原因。因此，探索出有效延缓EGFR-TKI耐药的治疗策略是近年来临床有待解决的棘手问题。

VEGFR-TKI联合助威，口服更方便

已有研究表明使用EGFR和VEGFR信号通路的双重阻滞法治疗EGFR突变阳性的NSCLC比单独使用EGFR-TKI更加有效，探索联合治疗方案已成为重要的突破口。既往JO25567研究、NEJ026研究、RELAY研究、BELIEF研究都显示出联合方案相较EGFR-TKI单药治疗显著延长了无进展生存期（PFS），且不良反应可耐受。

但是纵观其研究设计特点，无疑都是需静脉注射的抗血管生成药物作为EGFR-TKI的治疗拍档，每月至少住院一次进行静脉注射的治疗方式无形中增加了患者的就诊负担。

阿帕替尼是我国首款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR），特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成TKI，既往阿帕替尼与吉非替尼口服双靶联合治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的试点研究已经显现出初步临床疗效，且口服双药联合模式临床方便操作，患者依从性良好。

本研究作为第一个探讨双口服VEGFR-TKI与EGFR-TKI联合治疗EGFR突变阳性NSCLC的III期研究，现已取得阶段性的阳性成果，为探索NSCLC更加优化的联合治疗新方案提供有力证据。

口服双靶有效延缓疾病进展

张力教授提到该研究入组未经治疗的EGFR 突变（19外显子缺失或21L858R点突变）的NSCLC患者随机（1:1）分配为阿帕替尼联合吉非替尼与安慰剂联合吉非替尼治疗组，分层因素包括EGFR突变状态、性别、ECOG（0，1），主要终点为独立放射学审查委员会（IRRC）评估的PFS（RECIST 1.1），次要终点包括研究者（INV）评估的PFS等。并通过下一代测序（NGS）分析基线和疾病进展后的样本以探索疗效预测因子和获得性耐药机制。

共313例患者纳入研究，中位随访时间为15.8个月，结果显示相比对照组的10.2个月，阿帕替尼与吉非替尼联合组的中位PFS（IRCC）为13.7个月（HR=0.71，95% CI，0.54-0.95;P=0.0189），延长了3.5个月；且PFS（INV）也具有延长的获益趋势（HR=0.71，95% CI，0.53-0.95）。

此外，由于实验组纳入了更多诸如肝转移等在原来EGFR-TKI单药治疗中获益有限的患者，因此，在校正后，HR=0.61，患者的PFS获益会更大，即口服双靶联合能有效降低患者疾病进展或死亡风险39%。

致力精准治疗，探索联合优势人群

研究还探讨了患者基线时共突变状态与VEGFR-TKI和EGFR-TKI联合治疗之间的相关性。NGS对血浆肿瘤游离DNA（ct-DNA）的探索性分析表明，在基线时伴有TP53突变的患者更可能从阿帕替尼与吉非替尼的联合治疗中得到PFS获益，尤其TP53外显子8突变患者能显著获益于双靶联合治疗（HR=0.24，0.06-0.91），这就提示我们临床工作中对于EGFR突变阳性的NSCLC患者有必要进行基因检测。

如果发现这类患者同时伴有TP53基因突变，这可能是联合治疗方案的优势人群，也有助于在临床工作中实现精准治疗。目前张力教授也开展了一项化疗联合EGFR-TKI的前瞻性研究证实是否TP53和EGFR共突变的NSCLC患者能从联合治疗模式中获益更多。

以上启示我们，共突变在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中普遍存在，NSCLC可能不再被视为单一的致癌驱动疾病，提前发现共突变有助于优化患者的治疗选择，避免单药治疗短期耐药以及联合治疗无效或联合可能增加的毒副反应。

联合模式不影响后续治疗选择

与既往报道结果类似，研究发现T790M突变仍然是NSCLC疾病进展后主要的潜在耐药机制，对患者外周血进行T790M突变的检测，发现联合模式没有改变一线单药治疗的耐药机制，从而不影响二线进行三代EGFR-TKI治疗方案选择。

总结

ACTIVE研究III期结果以口头摘要形式荣登国际大舞台，成果可喜。张力教授总结了该研究的四大亮点：

首个口服双靶联合治疗EGFR突变阳性NSCLC患者获得阳性成果的研究；
联合治疗有明显的PFS获益；
以精准治疗为理念，初步探索了联合治疗的优势人群；
联合治疗不干扰耐药机制，对后续治疗选择无影响。

因此，阿帕替尼联合EGFR-TKI可能是未来EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的可选甚至优选方案，尤其针对既往EGFR-TKI单药治疗获益有限的患者，阿帕替尼联合治疗是一个有望实现更多生存获益的选择。