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SABCS：HER2阳性早期乳腺癌优先治疗策略的真实世界研究

2020年12月30日

作者：杨红健，俞星飞中国科学院大学附属肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

术前全身系统治疗（Preoperative systemic treatment, PST）也称为新辅助治疗，目前在早期可手术乳腺癌中亦越来越多地使用。这种治疗策略围绕着保乳降期的临床治疗目的开展。尽管在NSABP B18/27试验中，已经证明早期乳腺癌进行PST比优先进行手术（Upfront surgery, US）来说并不能改善DFS或OS，但鉴于当时缺乏分子亚型和抗HER2治疗，在现代治疗背景下HER2阳性乳腺癌中优先进行PST是否能够改善预后仍存在争议。我们设计了一项真实世界研究试图来回答这个问题，在今年的SABCS上，报道了中位随访5年的生存结果（NCT04249440, PS13-52）。

杨红健

教授

中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科主任、主任医师、教授
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺癌诊疗中心主任
浙江省医师协会理事、乳腺肿瘤专委会主委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专委会常委、乳腺外科专委会委员
中国医药教育协会常务理事、乳腺疾病专委会副主委、浙江分会主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国医学装备协会乳腺疾病数字化诊疗专委会副主委
中国初级卫生保健基金会乳腺疾病专委会副主委
《中国肿瘤》、《肿瘤学杂志》、《中华内分泌外科杂志》、《中华乳腺病杂志》等编委

俞星飞

副主任医师，肿瘤学博士

中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科总干事，台州院区乳腺外科主任
美国外科学院FELLOW（FACS）
美国乳腺外科医师协会会员（ASBrS）
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国医师协会乳腺外科专委会青年委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会常委兼总干事
长江学术带乳腺联盟常务委员
《Annals of Surgical Oncology》同行评审专家《中华乳腺病杂志》中青年编委
《Technology in Cancer Research & Treatment》、《Plos one》等特邀审稿专家

研究人群与方法

这项研究自2012年开始对初治HER2阳性的早期乳腺癌患者进行注册入组。根据实际的优先治疗策略分为PST组和US组，PST者需符合临床分期cT1~3N0~1，US组需符合病理分期pT1~3N0~1。化疗方案包括TCH、TH或EC-TH（TH-EC）。PST组术前应用曲妥珠单抗并联合化疗，术后持续1年。US组的辅助化疗应在术后6个月内完成，曲妥珠应持续至1年。根据指南所有患者必要时接受术后放疗和内分泌治疗。统计分析上，采用时间终点和PS评分调整的统计模型，包括倾向性评分匹配模型（PSM）和倾向性评分逆向加权概率模型（IPTW），检验DFS和OS的组间差异。

研究结果

至2015年，注册入组1067例HER2阳性早期乳腺癌病例，至初次分析时中位随访时间62个月。PST组215例，US组852例，两组在未经调整的临床病理特征存在显著差异（表1）：PST组有更高的T分期（T2 73.3%, T3 23.3%, SMD 0.701）和N分期（N1 82.8%, SMD 1.048），更高的组织学分级（G3 57.2%, SMD 0.154）和更少的激素受体表达（ER+ 34.0%, SMD 0.407; PR+ 20.5%, SMD 0.418）。因此，入组PST的病例显然具有更高的复发转移风险。

在未经调整时，PST组的5年DFS差于US组（表2，图1A/B），同时在OS上也有较高的事件发生风险（表2，图1C）。亚组分析显示，新辅助未达pCR的病例是终点事件发生率较高的主要人群（表2），而新辅助达到pCR者预后有好于US组的趋势，这一结果与既往的研究是一致的。

经PS评分匹配后，两组在基线资料上基本可比（图1 D/G），生存结局出现相反的结果：在PSM模型中，PST组与US比较出现显著DFS获益，而在IPTW模型中，PST组与US组无论在DFS或者是OS上均是可比的，并没有更差。

结论

这项真实世界的研究表明，与优先手术策略相比，优先新辅助策略的乳腺癌患者往往肿瘤负荷更大、组织学级别更高且ER/PR表达更少。因此，在整体人群中，进入新辅助策略的病人尽管可以从优先系统治疗中获益，但同样面临更高的复发转移风险，并不一定能在生存结局上体现出优势或差异。通过预设时间终点，利用PST和IPTW模型平衡临床病理特征，我们可以发现优先系统治疗较优先手术来说不仅不会增加事件发生风险，而且还可能有潜在的生存获益。因此，对于HER2阳性早期乳腺癌，先进行含抗HER2和化疗的新辅助治疗策略可以成为优选。

讨论

既往，基于NSABP B18/27的研究结果，对于早期乳腺癌新辅助治疗策略一直被认为无法改善生存，仅仅是将治疗敏感人群提前进行筛选而已。但是，研究中HER2人群的比例不明以及抗HER2治疗的缺失是无法解决的问题，鉴于现代治疗背景下，抗HER2治疗在新辅助具有非常卓越的表现，新辅助治疗业已成为HER2阳性早期乳腺癌最为重要的治疗策略，在临床上得以广泛开展。这些都促使我们需要重新审视HER2阳性早期乳腺癌是否应该优选新辅助治疗的问题。

鉴于新辅助治疗当前的适应症与伦理问题，专门针对HER2阳性早期乳腺癌人群进行随机的新辅助与辅助的随机对照研究几乎很难进行。因此，课题组在2012年计划研究时考虑应使用真实世界的研究设计，预设时间终点，并采用真实世界研究的统计方法进行分析才能较好地回答这一问题。PS评分（PSM）模型采用的是使用PS评分来平衡组间的各种临床病理特征的差异，匹配度较高，但会造成病例数和部分有效信息的缺失，IPTW模型是根据PS评分逆向给所有病例进行加权，因此病例数会远多于实际数字，匹配度与PS模型相似，同时减少了有效信息的丢失。通过两种模型的验证，可以看到新辅助策略较优先手术策略不会降低DFS，甚至有可能出现显著提高。基于此，新辅助策略应该被考虑成为HER2阳性优先治疗的方式。

当然，这项研究也有一些不足之处。从时间终点来看，事件发生数比预期偏少，显然是由于加入了抗HER2治疗后明显降低了整体的风险；抗HER2治疗在2015年前一直都只有曲妥珠单抗可及，本研究中也仅限于曲妥珠单抗的治疗，而当前在双靶时代，新辅助双靶治疗比例越来越高，在国人中缺乏这部分的长期生存数据；真实世界研究确实有各种统计方法来弥补病例样本的偏倚和异质性，但始终证据级别并不高，无法替代随机对照研究。因此，对于这个问题我们还需要更大样本和更长时间的对照研究来验证优先新辅助会有更多生存获益的结果。

^{致谢：中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺癌诊疗中心全体以及所有注册的HER2阳性乳腺癌患者。}

排版编辑：Kaela