首页 > 文章详情

李杰博士：慎思明辨——SABCS进一步筛选乳腺癌免疫治疗的获益人群

2018年12月09日

作者：李杰

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫疗法在肿瘤治疗中展露头脚，不断地摧城拔寨，已经在黑色素瘤、肺癌等多个瘤种中取得突破性进展，甚至有学者说“免疫治疗使肿瘤完全治愈成为可能”。基于免疫治疗在肿瘤方面的突出贡献，美国免疫学家James P. Allison和日本免疫学家Tasuku Honjo共同荣获了2018年诺贝尔生物／医学奖。然而，作为女性最为高发的恶性肿瘤，乳腺癌的免疫治疗一直乏善可陈，直至2018年ESMO会议报道了IMpassion130研究，才首次证实了在白蛋白结合紫杉醇基础上联合免疫检查点抑制剂Atezolizumab（抗PD－L1单抗）可以延长总体人群和PD－L1阳性亚组的PFS，然而到底哪些人群会从免疫治疗中获益，正在举行的2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）给出了进一步的答案。

IMpassion130研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期前瞻性临床实验，评估了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗mTNBC的疗效。IMpassion130研究一共入组了902位患者，入组患者1：1随机分配接受Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇或安慰剂联合白蛋白紫杉醇，每组各分配451例患者，PD-L1阳性亚组患者为369例（40.9%，其中Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇组和安慰剂联合白蛋白紫杉醇组分别为185例和184例）。结果显示，在ITT人群中，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇组对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇组，显著延长PFS，mPFS分别为7.2个月和5.5个月。在PD-L1阳性亚组中，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇组对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇组，同样观察到显著更低的疾病进展或死亡风险，mPFS分别为7.5个月 vs 5.0个月。

既往从抗PD－L1/PD－1治疗带来临床获益主要来源于PD－L1在肿瘤细胞（TC）、CD8+细胞和间质内肿瘤细胞（sTILs）的表达。本次分析也同样选择了PD-L1 TC+、T细胞CD8+、sTILs+这些生物标志物来分析其对于免疫治疗临床获益的提示价值，并进一步分析了BRCA1/2突变状态是否和免疫治疗获益相关。分析结果显示，41%的患者在免疫细胞上PD-L1表达阳性（PD-L1 IC1/2/3），并且包含了大部分肿瘤细胞PD-L1表达阳性（PD-L1 TC+）的人群。PD-L1 IC+的患者接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗相比对照组PFS显著延长了2.5个月（p=0.0055）。同时，免疫联合组一线治疗PD-L1 IC+患者的OS相比白蛋白紫杉醇单药组也获得了显著地延长（15.5个月 vs 25.0个月，p=0.0178）。并且在所有PD-L1 IC+亚组中，包括IC1和IC2/3的患者，阿替利珠单抗联合组的PFS都显著优于对照组。

本次分析中，并未发现其他的生物标记物会有助于筛选免疫治疗的获益人群，包括PD－L1 TC的表达情况。而在sTILs+和CD8+的亚组中，也只有PD－L1 IC＋的人群才可以获益。同时，免疫治疗获益与否与BRCA1/2突变状态无关。因而，对于计划开始免疫治疗的未经治疗的晚期或局部晚期无法手术的三阴性乳腺癌，应常规检测PD－L1 IC的表达状态，从而更精确地筛选可能的获益人群。

李杰

博士

副主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺分会青年委员
中国抗癌协会乳腺分会（CBCS）青年委员
中国研究型医院学会甲状腺专业委员会青年委员
中国医促会甲状腺分会甲状旁腺学组委员
广东省首届科普讲师团成员
腾讯觅影乳腺癌早筛项目发起人
广东省抗癌协会甲状腺分会常委
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会常委
哈佛大学麻省总院访问学者
意大利比萨大学访问学者
比利时鲁汶大学医学院访问学者

笔者点评

局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌预后很差，目前针对此类病人多数选择一线化疗，通常中位生存期仅为18个月左右甚至更短。相较于其它类型乳腺癌，三阴性乳腺癌具有肿瘤突变负荷大、PD－L1阳性细胞比例高、肿瘤浸润性淋巴细胞比例高等特点，理论上讲免疫治疗可以取得较好的疗效，然而前期的临床实验均未取得阳性结果。IMpassion130研究是第一个证实三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的临床研究，这可能与IMpassion130研究入组人群线数靠前相关，入组病人均未接受过针对晚期肿瘤的治疗，或者为初诊的无法手术的三阴性乳腺癌患者，其疗效分析受其他因素影响较小。另外，前期临床实验无法得出阳性结果也可能与无法有效筛选出可能的获益人群有关。而在IMpassion130研究中，PD－L1 IC＋患者比例高达41%，免疫治疗组PFS和OS较安慰剂组均明显延长，其中OS延长到了25个月，疗效显著。这也为后续研究筛选可能的获益人群提供了依据。

值得一提的是，tnAcity、CBCSG006等研究都已经证实白蛋白紫杉醇治疗三阴性乳腺癌疗效。GAP研究（CBCSG018）探讨白蛋白紫杉醇联合顺铂和吉西他滨的疗效，其结果也会在本届SABCS中报道，笔者将在后续的报道中向大家汇报。而在IMpassion130研究中，白蛋白紫杉醇单药组的ORR也高达45.9%（免疫治疗组为56.0%），这也是IMpassion130研究选择白蛋白紫杉醇作为唯一的联合药物的原因，进一步证实了白蛋白紫杉醇已经成为目前晚期三阴性乳腺癌的基石药物之一。

遗憾的是，中国大陆患者并未能参与到IMpassion130研究中，目前国内已经有17家医院参与到了新的国际多中心IMpassion131研究中，其中徐兵河教授作为Leading PI和全球专家委员会的委员。我们期待更多的中国患者能从中获益，也期待IMpassion131研究带给我们的信息，让我们在晚期乳腺癌的治疗中拥有更多的、更有效的治疗手段。