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【Best of SABCS】Adam Brufsky教授：三阴性乳腺癌（TNBC）治疗向何方？

2016年01月27日

内容简介：

三阴性乳腺癌加不加卡铂？看外国专家如何点评国内研究？

三阴性乳腺癌是否有新靶点？

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Adam Brufsky, MD, PhD

美国匹兹堡大学医学院血液/肿瘤科副主任

美国匹兹堡大学癌症研究所临床研究副主任

美国匹兹堡大学医学中心马吉女子医院乳腺癌综合中心联合主任

肿瘤资讯：今年报道的试验，卡铂用于早期三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗，部分患者有获益，而部分患者并无获益，您认为，在临床实践中我们是否需要挑选最佳的获益人群进行新辅助卡铂治疗？去年中国学者开展的CBCSG006试验结果2015年在lancet oncology杂志上发表，吉西他滨联合顺铂（GP）用于晚期TNBC的一线治疗，请问您如何评价这一试验？

Professor Brufsky：问题的关键是，TNBC患者的新辅助治疗中，是否需要添加卡铂？哪些患者应该加用卡铂？这是一个非常值得关注的问题。目前临床试验的结果仍存争议。目前有几个临床试验都在探讨这一问题。GeparSixto和CALGB 40603两项临床II期研究结果均提示，在标准的新辅助化疗方案中添加卡铂可以显著增加TNBC患者的病理完全缓解率，在这一点上看，卡铂用于TNBC患者新辅助治疗，是一个非常有潜力的药物。然而，GeparSixto研究表明，标准的新辅助化疗方案中加入卡铂能明显的改善了早期TNBC患者的无病生存率和无事件生存率。而CALGB 40603试验中，卡铂组与非卡铂组相比并无DFS优势。因此目前，我们还不能肯定哪些应该给予卡铂治疗，我们还需要更多的理论依据和进一步的临床试验来验证。而对于复发转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者和BRCA1/2突变患者，卡铂对比多西他赛，能显著改善ORR，延长PFS。而多西他赛联合卡铂时，BRCA1/2突变患者能否继续获得疗效优势，结果未知。因此，目前我们还没有明确的生物标志物帮助我们挑选从铂类获益的患者，在临床实践中，我会推荐年轻患者，肿瘤负荷大，能够耐受铂类毒性的患者使用。

CBCSG006临床试验是一个非常有意思的试验，目前，mTNBC患者的有效性治疗问题一直是临床上关注的焦点。这些患者在采用联合化疗方案时，选择铂类还是紫杉醇类药物更能延长患者生存期，减少毒副反应，一直是乳腺癌研究领域颇有争议的问题。上海复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授报告了CBCSG006 试验结果2015年4月份发表在lancet Oncology杂志上，该试验在mTNBC 患者中采用吉西他滨+顺铂（GP）对比吉西他滨+紫杉醇（GT）。结果显示，GP在ORR和PFS上均优于GT；在安全性方面，两个方案虽有差异，但并未观察到新的毒副反应。我认为，基于该研究的结果，推荐GP作为TNBC一线标准化疗方案是合理的。

肿瘤资讯：在提倡精准医学的时代，我们已不再满足于如何提高化疗疗效。对于TNBC患者，目前有没有一些有前景的治疗靶点呢？

Professor Brufsky：对TNBC患者，其实我们有很多潜在有前景的治疗靶点。我先从标准的化疗说起，我认为白蛋白紫杉醇会稍优于紫杉醇。此外，有证据提示艾日布林（Eribulin），一种新型非紫杉类微管动力学抑制剂，在mTNBC患者中，亦取得一定疗效。虽然，在目前的标准治疗中，我们还没有确定的治疗靶点。然而，很多新药正在进行临床试验。如免疫卡控点抑制剂（PD－1/PD－L1抑制剂）用于TNBC患者，目前研究认为相比于HR＋乳腺癌，TNBC表达更多的肿瘤相关抗原。此外，MEK抑制剂正在TNBC患者进行II期临床试验。最后，随着NGS的应用，我们可能会在TNBC患者中发现一些有意义的驱动通路，帮助我们寻找到有希望的治疗靶点。

肿瘤资讯：“地诺单抗辅助治疗不仅增强骨健康——也可提高患者PFS”这是今年Medscape选出的SABCS 2015 十大热点之一，能请您对这个话题简单做一些解读？

Professor Brufsky：过去，我们对癌症的治疗，仅仅关注于如何对抗癌细胞（种子），而忽略了肿瘤生长的土壤。大概15年前，我们开始进行相关的临床试验，关注到肿瘤生长的微环境。既往，双膦酸盐对乳腺癌的抗肿瘤作用尚存在争议。而今年10月份发表在lancet杂志的一项荟萃分析显示，辅助双膦酸盐治疗能降低乳腺癌的骨复发风险，并且对绝经后乳腺癌患者，双膦酸盐还能降低乳腺癌复发率和患者死亡风险。除了双膦酸盐之外，还有一些其他的骨保护剂，其中最重要的就是地诺单抗，它是一种与靶向核因子kB受体活化因子配体（RANKL）结合的高亲和力特异性全人单抗（IgG2），RANKL配体是破骨细胞活化和骨吸收的重要介质。ABCSG-18研究是探讨地诺单抗对HR+并接受AI治疗的早期绝经后乳腺癌患者骨丢失疗效的Ⅲ期临床研究。该研究中，超过34%患者是绝经后ER＋，且接受AI治疗患者的乳腺癌患者。患者随机分配接受5年地诺单抗组（每6个月1次）或安慰剂治疗。结果显示，地诺单抗能显著降低患者骨折风险。在7年随访结果显示，在意向治疗人群中，地诺单抗较安慰剂能降低患者的复发风险（7年随访的绝对获益率为3.1%）。并且，在肿瘤＞2 cm患者中获益更为显著（3年DFS率上，5-8%的绝对获益率）。随着试验揭盲，安慰剂组的患者，他们将接受3年抗体治疗。我认为目前有足够证据支持，患者应常规接受某种形式的骨改善药物，如双膦酸盐及地诺单抗。

（采访：Riesling）