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【会诊病例分享】巨大肺肌上皮癌伴有RET基因融合

2020年12月23日

来源：肺癌多学科会诊

患者裴JF，男，56岁，因咳嗽、咳痰和痰中带血做胸部CT（2020-10-24）：右肺中叶约125mm X160mm巨大肿块，未发现脑转移和骨转移（ECT）。

支气管镜活检病理：（右中叶活检）卵圆形-梭形细胞肿瘤，结合形态、免疫组化及基因检测，符合肌上皮癌。PD-L1表达占比(TPS): 0%（平台DAKO Link48，抗体22C3）。Ewsr1基因重组FISH检测：未见Ewsr1基因断裂。

2020-11-26拟全麻下行“胸腔镜下肺癌根治术”，术中见肿瘤较大，肺门无法暴露，疑似肿瘤膈肌转移，无法完整切除，与家属沟通后，停止手术。

DNA-NGS基因检测（2020-12-07）：NCOA4-RET融合，MDM2拷贝数扩增。

会诊建议：参加RET抑制剂的国际或国内临床试验；或者尝试口服“卡博替尼”治疗。

【讨论】

肺上皮-肌上皮癌(Pulmonaryepithelial-myoepithelial carcinoma, P-EMC)是一种十分罕见的涎腺型肺肿瘤，占所有原发性肺癌的0.1％-1％。首次于1972年由Donath和seifert发现并定义为一种临床病理实体肿瘤，其形态学与口腔唾液腺肿瘤相似，具有高度特异性。P-EMC主要由嗜酸性胞质的上皮细胞和肌上皮细胞共同组成双层导管样结构，肿瘤多生长于支气管内壁，也可表现为周围性肺癌，属于低度恶性肿瘤。既往有多个名称如透明细胞上皮癌、管状实体腺瘤和腺肌上皮瘤等。主要诊断依靠病理学形态以及免疫组化，病理学特征包括上皮细胞和肌上皮细胞的腺管双层结构，肌上皮细胞增生和非侵袭性生长，免疫组化为上皮细胞角蛋白阳性，肌上皮细胞S-100和SMA阳性。该肿瘤需与腺样囊性癌、肌上皮癌、透明细胞类癌、黏液表皮样癌等相鉴别。

目前P-EMC的最佳治疗方式尚未确定，由于肺上皮-肌上皮癌多发于支气管粘膜下层腺体，大多数P-EMC位于支气管，少数可生长于外周肺组织，一经诊断，通常选择手术切除。由于P-EMC在大量文献中被描述为低度恶性肿瘤，复发和转移的间隔时间较长，是否需淋巴结清扫尚无统一标准。目前有文献提出涎腺型肺肿瘤可发展为高度恶性肿瘤，有个案报道提示肺上皮一肌上皮癌出现淋巴结转移和复发。化疗的经验很少。肿瘤细胞或免疫细胞的PD-L1 多呈阴性。

Rearranged during transfection（RET）基因位于10号染色体长臂（10q11.2），编码受体酪氨酸激酶RET蛋白，存在于细胞膜上。RET融合亚型主要包括KIF5B、TRIM33、NCOA4以及CCDC6等，多发生于甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）中。RET融合在NSCLC的发生率虽然仅2%，但我国肺癌患者基数大，这类患者并不少见。RET融合多发生于年轻、非吸烟或轻度吸烟、肺腺癌患者。目前其检测方法包括IHC、FISH、RT-PCR以及NGS，其中FISH是目前检测基因融合的标准方法，但不能区分何种亚型，即RET融合伴侣未知；NGS检测敏感性高，可检测出融合伴侣，但测序难度大、费用较高。临床试验中多建议FISH和NGS方法结合检测RET融合。

治疗上，国内对于初治RET融合患者的标准治疗包括：含铂双药化疗、免疫抑制剂单药或联合含铂双药，但疗效并不理想。来自杨衿记和吴一龙教授团队的研究发现，对比从未接受过培美曲塞为基础化疗的患者，培美曲塞为基础的化疗可带给RET融合患者中位OS 26.4个月。对于10位接受免疫检查点抑制剂治疗且可评价疗效的患者，ORR为20%，DCR为60%。PD-L1表达阳性患者的ORR为33%,有三位患者PFS较长，分别为6.3、10.4和11.5个月。[2]。对于10位接受卡博替尼靶向治疗的患者，ORR为30%，DCR为70%，PFS为3.07个月，且KIF5B-RET患者PFS劣于非KIF5B-RET融合患者（1.7个月 vs 5.8个月）。但卡博替尼为多靶点抑制剂，对RET选择性不强，毒性反应比较明显，选择该药治疗需慎重。

目前两种新药对RET融合和突变患者疗效较好：Selpercartinib和Pralsetinib。Selpercartinib(LOXO-292)，是高选择性RET抑制剂，针对KIF5B-RET和CCDC-RET融合亚型、RETV804L/M和M918T耐药突变，基于LOXO292在I/II期LIBRETTO-001的试验结果，FDA在2020年5月批准其用于携带RET基因融合或突变的局部晚期或转移性NSCLC患者；Pralsetinib是一种高效、高选择性针对RET变异和耐药突变的口服靶向药物，同时还具有跨癌种的特点，其抑制KIF5B-RET融合蛋白自身磷酸化的活性是卡博替尼的10倍以上，2020年ASCO公布了其在RET融合NSCLC患者中的数据，在初治和含铂双药化疗进展的患者中，ORR分别为73%和61%，且耐受性良好，因此，2020年9月美国FDA批准Pralsetinib用于治疗RET融合阳性转移性NSCLC患者。但这两种药物并未在中国上市，因此鉴于药物可及性，患者可口服“卡博替尼”，密切观察其副作用，1月后评价疗效。

参考文献

1.肺上皮·肌上皮癌1例并文献复习。中国肺癌杂志，2020-02，第2期

2.Shen T , Pu X , Wang L , et al. Association between RET fusions and theefficacy of pemetrexed-based chemotherapy for advanced NSCLC patients in China:A multicenter retrospective study[J]. Clinical Lung Cancer, 2020, 21(5).

3.Lu C , Dong X R , Zhao J , et al. Association of genetic andimmuno-characteristics with clinical outcomes in patients with RET-rearrangednon-small cell lung cancer: a retrospective multicenter study[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2020, 13(1):37.

4.Drilon A, Oxnard G R, Tan D S W, et al. Efficacy of selpercatinib inRET fusion-positive non-small-cell lung cancer[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(9): 813-824.

5.Subbiah V , Gainor J F , Rahal R , et al. Precision Targeted TherapyWith BLU-667 for RET-Driven Cancers[J]. Cancer Discovery, 2018:CD-18-0338.

6.Gainor J F , Curigliano G , Kim D W , et al. Registrational datasetfrom the phase I/II ARROW trial of pralsetinib (BLU-667) in patients (pts) withadvanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of ClinicalOncology, 2020, 38(15_suppl):9515-9515.

责任编辑：肿瘤资讯-亚楠
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