黑色素瘤文献月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。继前十期获得业内高度评价后，项目第十期与大家如期而见。本期精选了ASCO国际指南的BRAF突变及野生型黑色素瘤系统治疗方案推荐、达拉非尼联合曲美替尼发热不良反应机制探索、结直肠癌BRAF突变分子通路及治疗难点等内容，特别邀请北京大学肿瘤医院连斌教授为我们带来深入解读。
北京大学肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科
北京大学肿瘤学博士，美国Moffitt Cancer Center高级访问学者
CSCO黑色素瘤专家委员会委员兼秘书长
CSCO黑色素瘤诊疗指南专家组秘书、执笔人
致力于黑色素瘤、泌尿生殖肿瘤的诊治研究，尤其专长于黏膜黑色素瘤的临床诊治及转化研究
以第一/共一作者于国际著名肿瘤学期刊发表SCI论文数篇，包括Annals of Oncology、Clinical Cancer Research、Annals of Surgical Oncology等杂志
第一作者论文入选2012年ASCO大会Oral Presentation、2016、2018年中国临床肿瘤学科基金优秀论文奖、2017年CSCO-CMT中国临床肿瘤学年度十大进展、北京大学医学部2017年度发表高水平论文
入选“北京市医管局青苗计划人才”、 “北京市优秀人才青年骨干”、“北京市医管局培育计划人才”、首届CSCO“35 under 35 最具潜力青年肿瘤医生”
1. 黑色素瘤系统治疗：ASCO指南. [IF = 28.245]
2. 纳武利尤单抗治疗BRAF野生型晚期黑色素瘤患者的5年结果分析. [IF = 28.245]
3. 整合的分子驱动协调黑色素瘤的生物学和临床状态. [IF = 25.455]
4. 血清可溶性CD163和促炎性趋化因子可能是达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期黑色素瘤不良事件发作的生物标志物. [IF = 2.388]
5. 结直肠癌中的BRAF突变：从预后指标到靶向突变. [IF = 6.433]
1. 黑色素瘤系统治疗：ASCO指南
ASCO指南目的在于为临床医生提供关于全身治疗黑色素瘤的指导。本次ASCO指南制定专家组基于已发表的皮肤型和非皮肤型黑色素瘤系统治疗的1项系统综述、1项荟萃分析和34项随机试验进行了系统回顾。
指南建议：在辅助治疗中，ⅢA/B/C/D期皮肤黑色素瘤已切除BRAF野生型推荐使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗；BRAF突变型患者应使用达拉非尼 + 曲美替尼联合方案，或纳武利尤单抗，或帕博利珠单抗。对于皮肤黑色素瘤新辅助治疗方案目前没有任何推荐。在不可切除和转移性黑色素瘤中，伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗、或纳武利尤单抗单药、或帕博利珠单抗单药推荐用于BRAF野生型皮肤的黑色素瘤患者，而BRAF突变型推荐如上三个方案或BRAF抑制剂 + MEK抑制剂治疗方案 (达拉非尼+曲美替尼 或encorafenib + binimetinib或vemurafenib + cobimetinib)。黏膜黑色素瘤药物治疗推荐与皮肤黑色素瘤一致。葡萄膜黑色素瘤暂无推荐或反对的治疗方案。
表 1. 黑色素瘤辅助治疗推荐方案剂量和疗程
表 2.不可切除和转移性黑色素瘤推荐方案剂量和疗程
黑色素瘤的治疗在近十年取得快速发展，早已从以往的单纯化疗时代进入了靶向和免疫治疗时代。本次JCO公布的ASCO指南对欧美常见的皮肤黑色素瘤的辅助治疗和晚期系统治疗方案分别进行推荐，此外对相对少见的黏膜型黑色素瘤推荐了与皮肤型相一致治疗方案。
晚期皮肤黑色素瘤患者中， 对于BRAF野生型患者，基于CheckMate-067研究的PD-1单抗联合CTLA-4单抗是重点推荐方案，但无论从临床研究或真实世界研究结果来看，免疫双药相比PD-1单抗单药确实可能带来更多不良反应，因此在临床实践中需要进行密切监测，并按指南指导方法处理AE；对于 BRAF突变型患者，则推荐接受BRAF抑制剂+MEK抑制剂方案或免疫单药/双药方案。目前中国大陆已批准达拉非尼联合曲美替尼应用于BRAF突变黑色素瘤晚期治疗（含一线及后线），帕博利珠单抗获批黑色素瘤晚期二线治疗方案。BRAF突变型患者预后差于野生型患者，因此对治疗需求更为迫切，达拉非尼联合曲美替尼的获批为中国黑色素瘤患者提供了更为针对有效治疗方案。2020 ESMO公布了D+T中国注册临床试验中的60例中国大陆患者亚组分析数据，结果显示，在84%为后线治疗人群的患者基线情况下，ORR 71.7%，mPFS 9.3个月，mOS 21.1个月，与D+T在欧美人群的COMBI-d/v研究结果存在微小绝对值差异，这主要与入组人群整体基线水平预后较差有关。亚组分析可以看到一线治疗人群的ORR 86.7%，mPFS 11.2个月，mOS 24.0个月，PFS和OS与欧美相一致，而ORR高于欧美数据。该中国数据提示D+T在中国晚期黑色素瘤治疗有效性，为临床治疗提供可参考循证医学证据。
对于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗，目前免疫和双靶的辅助治疗临床研究均以RFS为主要研究终点，而临床金标准的OS结果也在逐个公布。ASCO指南推荐的治疗方案中，D+T已公布3年OS率86%，很遗憾免疫单药纳武利尤单抗今年公布4年OS为阴性结果，而帕博利珠单抗尚未公布OS数据。尽管辅助治疗OS结果与后续治疗方案有关，仍旧引发临床思考，如何选择最佳辅助治疗方案以提高患者总生存是目前尚需探索的问题。
而对于黏膜黑色素瘤患者，ASCO指南推荐了与皮肤黑色素瘤类似方案策略。作为中国特色的黑色素瘤亚型（占1/4比例），中国的研究者近几年在黏膜黑色素瘤的辅助、晚期治疗中做了很多探索并取得了重要成果。目前研究证实，基于替莫唑胺的辅助化疗是目前黏膜黑色素瘤术后的推荐辅助治疗方案。对于不可切除的局部晚期黑色素瘤或者远处转移的黑色素瘤，PD-1单抗＋阿昔替尼方案在Ⅰ/Ⅱ期研究中取得较好疗效，并被FDA获批为孤儿药。期待中国学者在黏膜黑色素瘤研究中做出更多原创结果，从而改写ASCO指南。
2. 纳武利尤单抗治疗BRAF野生型晚期黑色素瘤患者的5年结果分析
目的：CheckMate 066试验研究了纳武利尤单抗(Nivo)单药作为一线方案用于BRAF野生型晚期黑色素瘤初治患者。本研究展示的是其5年的结果。
患者和方法：在这个多中心、双盲Ⅲ期研究中，418位未经治疗不可切除的Ⅲ/Ⅳ期BRAF野生型黑色素瘤初治患者被1:1随机分组，分别接受Nivo 3mg/kg·2周，或达卡巴嗪(DTIC)1000mg/㎡·3周。主要研究终点为总生存期(OS)，次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性。
结果：自最后一个患者被随机分组后，对患者的随访已至少60个月(中位随访，纳武利尤单抗组32.0个月，达卡巴嗪组10.9个月)。Nivo组和DTIC组的5年OS率分别为39%和17%，5年PFS率分别为28%和3%。被随机分到DTIC组又接受了包括Nivo(n = 37)在内的后续治疗方案的患者的5年OS率为38%。Nivo组ORR 42%，DTIC组为14%，5年时仍存活的患者的ORR分别为81%和39%。42例接受Nivo达到完全缓解(CR，20%)的患者，5年生存率为88%(37/42)。在5年分析时存活且可评估的75例接受Nivo治疗的患者中，83%尚未接受后续治疗，其中23%仍在坚持研究方案，60%已停药。安全性分析与3年报告类似。
结论：5年分析结果证实Nivo在所有研究终点中均较DTIC有显著获益，越来越多的证据支持Nivo单药可以带来长期生存。生存与实现持久响应之间存在密切关系，即使后续没有系统性治疗的情况下，这种响应仍可在治疗停止后维持。
这篇文章公布了CheckMate 066研究5年OS数据和biomarker相关亚组分析数据，是继2019年2月发表的3年数据（JAMA Oncol. 2019 Feb; 5(2): 187–194）后的又一次延长随访结果公布。该III期临床试验中，纳入418例BRAF野生型黑色素瘤患者1:1随机分组接受NIVO单药或DTIC治疗， Nivo组和DTIC组的5年OS率分别为39%和17%。研究发现LDH≤ULN和 PD-L1 ≥ 5%是预后较好的亚组，既往研究结论相一致。本次长期随访结果公布提示PD-1单抗在BRAF野生型黑色素瘤长期生存获益，提高了临床治疗的循证医学证据及信心。而目前对于BRAF突变型患者，尤其是肿瘤负荷高的患者使用BRAFi+MEKi方案可以实现快速缩瘤，起效时间小于8周。此外，靶向对于肿瘤负荷低（LDH＜ULN，ECOG PS = 0，转移脏器<3）的患者有明确长PFS和OS，早期获得CR患者5年生存率高达71%。因此，本身预后不良的BRAF突变型患者更多选择BRAF/MEK抑制剂双药，而BRAF野生型选择anti-PD-1单药或anti-PD-1联合anti-CTLA-4均为而可行性方案。
图1. 接受Nivo或DTIC治疗的患者的OS(A)和PFS(B)Kaplan-Meier曲线
图2. 所有患者中不同方案的响应率和对应的5年随访时的生存率
3. 整合的分子驱动协调黑色素瘤的生物学和临床状态
本文对1048例黑色素瘤进行了统一的分子和临床分析，发现不同亚型(BRAF、(N)RAS、NF1、三野生型(TWT))之间、次级驱动基因的亚型特异性偏好和之前未在黑色素瘤中报道活性突变过程中存在整体基因组特征显著性不同。在特定亚型中显著富集的次级驱动基因反映了其他通路的优先失调，如BRAF黑色素瘤中转化生长因子-β信号的诱导和(N)RAS黑色素瘤中SWI/SNF复合物的失活，以及选择共突变模式协调对免疫检查点抑制剂的选择性反应。我们还确定了TWT黑色素瘤的突变情况，并揭示了该亚型中DNA修复缺陷信号的富集，这与关键DNA修复基因的转录下调有关，并可能恢复以前被丢弃或目前未被考虑基因组分层黑素瘤患者亚群的治疗方式。总的来说，对黑色素瘤全外显子的统一的meta分析揭示了不同的分子驱动因素，这可能为生物学和治疗研究提供了多种机会。
图3. 特异性显著突变的基因亚型过表达分析
图4. 在该研究发现和验证组群中，每个基因组亚型中显示突变特征(方法)的样本比例(n = 159)，信号3(HRD, 同源重组缺失)出现在21.5%的TWT黑素瘤中，而非TWT黑素瘤中为4.5%，是TWT黑素瘤中第三活跃的突变信号。在验证队列(方法)中，信号 3在19.6%的TWT黑素瘤和5.6%的非TWT黑素瘤中被确定(P = 0.001)，再次是第三活跃的信号在TWT黑素瘤中。星号表示P < 0.05。
4. 血清可溶性CD163和促炎性趋化因子可能是达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期黑色素瘤不良事件发作的生物标志物
研究目的：达拉非尼联合曲美替尼(D+T)治疗的患者不良事件(AE)中，发热的发生率最高。最近的研究显示D+T治疗过程中引起的免疫调节效应可能与其引起的发热有关 。本研究旨在证实血清可溶性肿瘤相关生物标志物是否与D+T治疗引起的发热具有相关性。
研究方法：本研究纳入了9例入住本院接受D+T联合治疗的BRAF突变黑色素瘤患者，使用ELISA法检测患者治疗前和治疗中开始出现发热相关AE的sCD163, CXCL5, CSCL9, CXCL10和CXCL11的血清学水平。
研究结果：9例患者中其中3例为D+T一线治疗，3例为PD-1治疗进展后的二线治疗，3例为术后辅助治疗。sCD163在出现发热AE的患者血清中升高，且其升高的水平与发热的严重程度正相关。CXCL5的血清水平在未出现发热的患者中升高。此外，作为Th1细胞因子的CXCL9, CXCL10, CXCL11的血清学水平在发生II级以上的严重AE的患者中明显升高。
研究结论： sCD163及CXCL5的血清学水平可能与D+T治疗引起的发热相关AE的出现有关。CXCL9,CXCL10及CXCL11作为募集Th1，Th17和活化的CD8 + T细胞的趋化因子，在II级以上AE患者中升高，可能与AE相关的炎症反应的正反馈相关。
表3. 纳入患者的基线特征
图5. sCD163和促炎性趋化因子与AE发生的关系
(a-b)sCD163及CXCL5在所有患者中的血清学水平。采用ELISA法检测出现发热的患者(n=6)及未出现发热的患者(n=3)sCD163及CXCL5的基线水平及AE发生时的血清学水平。(c-e)CXCL9,CXCL10,CXCL11在所有患者中的血清学水平。采用ELISA法检测出现发热的患者(n=6)及未出现发热的患者(n=3)CXCL9,CXCL10,CXCL11的基线水平及AE发生时的血清学水平
新药上市后的安全性管理往往是临床需要关注除疗效外的焦点之一，随着2019年底D+T中国大陆获批以来，临床应用逐渐增多，患者整体耐受性较好，常见不良反应是发热，且一般发热程度较低、多为一过性。针对D+T发热的情况，2019年ESMO公布了D+T临床试验（NCT01336634、COMBI-AD、COMBI-d/v）汇总的1076例患者发热分析结果，大多数患者（71%）发热次数少于3次，0次、1次和2次发热比例分别为39%，20%，12%，通过停药（达拉非尼和/或曲美替尼）超99%（935/939例）患者体温恢复正常。临床管理中应与患者详细沟通潜在不良反应，叮嘱患者服药后监测体温并及时使用NSAIDs药物进行法对症发热处理。该文研究发现了sCD163及CXCL5的血清学水平可能与D+T治疗引起的发热相关AE的出现有关，该结论尽管与临床应用还存在距离，对未来明确发热AE机制提供了可参考价值。
5. 结直肠癌中的BRAF突变：从预后指标到靶向突变
简单总结：伴随有BRAF癌基因突变的结直肠癌已经引起了广泛的关注，因为20年前它由预后不佳的人群组成。从那时起，一系列研究已经成功地改变了这类肿瘤，使之可以通过特殊治疗而达到治愈。我们在这里从内科医生的视角全面概览BRAF突变结直肠癌的基础、转化和临床研究。越来越多的证据表明，干细胞生长信号转导通路，即EGFR-RAS-RAF-MEK-ERK通路的干预是控制此类疾病的一条线索。然而，这并不是那么简单。最近的研究揭示了这种信号转导途径的多样性和可塑性。我们将介绍我们为克服这种情况所做的努力，基于新的数据，并讨论如何打开结直肠癌治疗未来发展的大门。
原文摘要：Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)突变在8-12%的转移性结直肠癌(mCRCs)中检测到，并且与预后不良密切相关。近期，结直肠癌BEACON研究的成功和靶向治疗的发展使得BRAF突变的转移性结直肠癌被确定为一个独立的类别。近二十年来，越来越多的证据证实了BRAF突变在结直肠癌发展中的重要性。在此，我们概览了与BRAF突变结直肠癌相关的基础和临床数据，主要集中在治疗策略的发展上。本文由八个部分组成，包括临床病理特征、分子特征、预后、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗的预测价值，BRAF靶向治疗的耐药机制，BRAF突变的异质性，未来展望和结论。典型的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的特征对于控制这种恶性肿瘤是至关重要的，而多种治疗措施的最佳组合仍然是一个争论的焦点。
图6. 基础研究、基因测试和临床试验的历史，共同确定了BRAF突变在结直肠癌治疗中的重要性
RAF基因, ARAF, BRAF和CRAF于1983年被发现。人类癌症中BRAF突变的第一篇报道发表于2002年，包括黑色素瘤、肺癌和结直肠癌。早期对结直肠癌BRAF突变的研究主要集中在其分子生物学和临床病理学特征上。尽管BRAF突变对生存有很大的负面影响，BRAF突变本身的存在对此时的治疗选择几乎没有影响。在那个阶段，BRAF基因检测在临床实践中不是强制性的。自2004年抗EGFR单抗的临床试验成功以来，靶向EGF/EGFR通路在治疗转移性结直肠癌(mCRC)方面具有技术可行性。与KRAS突变不同，BRAF突变不足以确定适应症或抗EGFR单抗治疗。使用临床样本的研究指出，EGFR介导的负反馈丢失是BRAF抑制剂耐药的机制。联合治疗不仅抑制激活的BRAF，而且抑制了整个RAF-MEK-MAPK信号转导通路，成功地控制了BRAF突变的mCRC。ARAF, BRAF, CRAF：Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物A, B, C；EGFR：表皮生长因子受体；mAb：单克隆抗体；CRC：结直肠癌。
[1]. J Clin Oncol. 2020 Nov 20; 38(33):3947-3970.
[2]. J Clin Oncol. 2020 Nov 20; 38(33):3937-3946.
[3]. Nat Genet. 2020 Dec; 52(12):1373-1383.
[4]. Dermatol Ther. 2020 Nov 14; e14544. doi: 10.1111/dth.14544. Online ahead of print.
[5]. Cancers 2020, 12(11), 3236; https://doi.org/10.3390/cancers12113236
往期回顾
黑色素瘤文献月评 | 第一期 BRAF突变转移性黑色素瘤的最佳治疗方案决策
黑色素瘤文献月评 | 第二期 BRAFi+MEKi调节免疫微环境机制提供双靶治疗长期缓解理论基础
黑色素瘤文献月评 | 第三期 日本真实世界数据验证达拉非尼联合曲美替尼为东亚患者带来显著治疗获益
黑色素瘤文献月评 | 第四期 达拉非尼+曲美替尼持续给药较间断给药为患者带来更长的无进展生存
黑色素瘤文献月评 | 第五期 达拉非尼+曲美替尼联合PD-1抑制剂临床缓解率再创新高
黑色素瘤文献月评 | 第六期 达拉非尼+曲美替尼中国数据：双靶获益明确、一线数据瞩目
黑色素瘤文献月评| 第七期 日本上市后RWE中期分析验证双靶治疗在东西方黑色素瘤人群疗效和安全一致性
黑色素瘤文献月评| 第八期 BRAFi+MEKi篮子研究为BRAF突变实体瘤提示前景治疗方案
黑色素瘤文献月评 | 第九期 达拉非尼+曲美替尼中国一线数据瞩目：ORR高达86.7% OS长达24个月
黑色素瘤文献月评 | 第十期 多维度生存分析验证达拉非尼+曲美替尼获益明确：无复发时间提高12.8个月
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