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【2020ASH大咖说】魏辉教授：Ⅲ期研究米哚妥林联合化疗治疗新诊断伴FLT3突变AML，安全性良好，CR率达80%

2020年12月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年12月2日~8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，并公布了多项重磅研究结果。来自欧洲多中心的Ⅲ期临床试验，对米哚妥林在能耐受“3+7”或“2+5”化疗的伴FLT3突变的新诊断急性髓系白血病(AML)患者中的安全性和有效性进行了评估，并入选今年ASH会议的口头发言，为伴FLT3突变的新诊断AML患者的治疗提供了大数据的支持。【肿瘤资讯】特别邀请了中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）的魏辉教授针对伴FLT3突变的AML患者的预后、治疗以及该研究的详细内容等话题进行了专访，详情如下。

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魏辉

主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心主任医师
中华医学会血液学分会委员
白血病淋巴瘤学组副组长
2000年毕业于中国医科大学，获得硕士学位
2006年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位
2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作
主要从事白血病的基础和临床研究

伴FLT3突变AML患者预后不佳，异基因造血干细胞移植是治愈的重要手段

魏辉教授：第一个问题是关于目前伴FLT3突变AML患者的治疗和预后情况。目前国内尚没有FLT3抑制剂，对于伴FLT3突变AML患者的治疗，年轻患者多在化疗缓解后选择异基因造血干细胞移植治疗；对于FLT3突变的等位基因比例较低，或合并如NPM1突变等一些预后好的基因的患者，可以选择化疗作为巩固治疗；老年患者多选择化疗，包括去甲基化药物以及索拉菲尼等药物靶向治疗。一旦患者出现复发，或者原发耐药，在国内可以考虑索拉菲尼，包括索拉菲尼单药、索拉菲尼联合去甲基化治疗以及联合化疗或单纯化疗进行挽救治疗。对于伴FLT3突变的AML患者，异基因造血干细胞移植仍然是目前治愈的一个重要手段。国际上因为有FLT3抑制剂，对于年轻患者，可以使用米哚妥林联合“3+7”方案诱导，中大剂量阿糖胞苷巩固治疗后进行异基因造血干细胞移植；对于老年患者，除了使用传统化疗和去甲基化药物治疗以外，可以使用索拉菲尼联合阿扎胞苷，BCL2抑制剂联合阿扎胞苷治疗。

关于FLT3突变对AML患者预后的影响，可以分两方面。一方面是对于初诊患者，FLT3突变对初诊患者的完全缓解（CR）率影响不大，主要影响在于复发率较高，因此对于CR患者，尤其是FLT3突变等位基因比相对较高的患者，应尽可能在CR1期进行异基因造血干细胞移植；另一方面是对于复发/难治的患者，FLT3突变对复发/难治患者的影响在于两个方面，一是患者再诱导化疗的缓解率明显降低，现有临床试验中伴FLT3突变的复发/难治性AML患者再诱导化疗的缓解率基本仅30%左右；二是复发/难治患者即使缓解了，生存时间也比较短，一般中位生存很少能超过半年。因此伴FLT3突变的AML患者整体预后较差，国内目前仍然以异基因造血干细胞移植作为治愈的一个重要手段，国际上有FLT3抑制剂，能够使更多患者达到缓解，从而有更多患者能够进行异基因造血干细胞移植，对于未进行异基因造血干细胞移植的患者，联合使用FLT3抑制剂也可以明显提高疗效。

真实世界Ⅲ期研究证实米哚妥林联合“3+7”方案治疗伴FLT3突变AML患者，安全性良好，CR率高达80%

魏辉教授：米哚妥林前期随机对照的Ⅲ期临床研究，证实了米哚妥林联合“3+7”方案，缓解后与阿糖胞苷联合巩固进行化疗以及维持治疗的方案可提高伴FLT3突变成年AML患者的疗效和生存，基于此Ⅲ期临床研究，批准米哚妥林在欧洲和美国上市。目前NCCN指南、欧洲白血病指南推荐米哚妥林联合“3+7”方案作为伴FLT3突变成年AML患者的首选方案。

今年ASH会议上米哚妥林的这项研究是一项上市后研究，主要目的在于评估米哚妥林联合化疗的安全性和疗效。前期Ⅲ期临床试验的入组患者是60岁以下人群，上市后Ⅲ期研究入组患者包括了60岁以上人群，希望在更真实、更贴近临床的情况下，观察米哚妥林在AML患者中的安全性和疗效，从RCT研究转为真实世界研究。这个临床研究中，米哚妥林除了联合“3+7”方案，和联合了“2+5”方案，同时也比较了“2+5”和“3+7”方案的安全性。入组患者中接近一半为60岁以上患者，最终我们看到，所有患者，包括60岁以上患者，使用米哚妥林联合“3+7”方案，毒性都是可接受的。60岁以上患者不良反应（AE）的发生率略有增加，安全性同样可接受。整体患者的CR率在80%左右，是一个相对比较高的CR率。这项Ⅲ期临床研究在前期RCT研究的基础上进一步证实米哚妥林联合“3+7”方案在成年伴FLT3突变AML患者的疗效。这个临床研究进一步表明米哚妥林联合“3+7”方案用于老年伴FLT3突变AML的治疗，安全性良好，可以提高老年伴FLT3突变AML患者的疗效。

FLT3抑制剂联合治疗或实现伴FLT3突变AML患者疗效突破

魏辉教授：整体上来讲未来AML主要的突破是在靶向药物上，具体到FLT3突变，目前有两类药物对这部分患者有效，一类是BCL2抑制剂，另一类就是我们刚才说的FLT3抑制剂，包括米哚妥林。FLT3抑制剂目前有很多，包括一代和二代，米哚妥林是一代FLT3抑制剂，二代的包括gilteritinib、quizartinib。未来的突破就在于把这些药物应用到伴FLT3突变AML患者身上，从目前现有的治疗来看，这些靶向药物单药治疗的疗效其实并不是特别理想，未来可能需要把这些药物与其他治疗联合，包括与“3+7”方案联合、与阿扎胞苷联合，在此基础上，和移植方案联合。目前国内和国际上也做了一系列研究尝试把包括索拉菲尼在内的FLT3抑制剂用于移植后患者的维持治疗。此外，BCL2抑制剂也可以用于伴FLT3突变AML患者的治疗，BCL2抑制剂同样可以与“3+7”化疗方案联合、与阿扎胞苷联合，在此基础上，我们也可以把BCL2抑制剂与FLT3抑制剂联合。今年的ASH也发表了地西他滨与quizartinib、BCL2抑制剂联合的方案，去年的ASH上发表了BCL2抑制剂联合gilteritinib的方案。目前国内有部分患者也自己使用了BCL2抑制剂联合FLT3抑制剂的方案，在此基础上可以联合去甲基化治疗以及化疗。未来可以将BCL2抑制剂、FLT3抑制剂等靶向药物以及化疗、去甲基化药物等进行组合，包括两种靶向药物的联合，再联合其他药物，覆盖伴FLT3突变AML患者的诱导治疗、巩固治疗甚至延申到维持治疗，可能将大幅度提升伴FLT3突变AML患者的疗效，很可能使得一部分伴FLT3突变AML患者在接受FLT3抑制剂联合治疗时达到治愈。

希望这些靶向药物能够早日在国内上市，惠及更多中国AML患者！

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

2020年12月22日

程曦

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科

学习

2020年12月20日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤外科

希望这些靶向药物能够早日在国内上市，惠及更多中国AML患者！

2020年12月20日

陈穗

广州市胸科医院 | 心胸外科

学习，感谢分享！