化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗是晚期肺癌内科治疗的“四驾马车”。细胞毒类药物在很长一段时间是内科治疗的主要手段，但疗效有限且不良反应较大。针对驱动基因阳性的患者，靶向治疗的出现大大冲击了化疗的地位。虽然这部分患者还不能实现“免化疗”，但化疗的确被逐渐边缘化；而驱动基因阴性的患者，免疫治疗的出现同样冲击了化疗的地位，尤其是在PD-L1≥50%的这部分患者更是如此。由于一线化疗导致的3度及以上不良反应发生率通常在60%左右，中位PFS仅为6个月左右，因此，针对驱动突变阴性的患者，寻找一种全新的治疗策略以替代化疗在这部分患者中的一线治疗地位十分具有吸引力。目前来看，有两种联合具有这种潜力——免疫联合血管靶向和免疫联合免疫。
双免疫治疗目前已经有了多种组合，各大企业都试图把自家的免疫产品结合起来，冲击化疗的一线治疗地位，从现有的数据来看，虽然双免疫联合治疗临床前的研究数据很吸引人，但III期临床结果发现，部分组合策略似乎并不成功。要么疗效没有明显提升，要么疗效虽然略有提高，但安全性堪忧。笔者认为，要想成为一种“革命式”的治疗手段，两个前提必不可少——出色的疗效和良好的安全性，或者说，至少安全性不会比现有的治疗策略更严重。本期，笔者一起为读者盘点那些双免疫组合治疗晚期NSCLC的研究。
PD-1/PD-L1联合CTLA-4是目前最常见的联合治疗策略，且在恶性黑色素瘤中确实取得了成功。但在肺癌领域，这一组合却“差强人意”。
1 Durvalumab联合Tremelimumab
两款药物分别是针对PD-L1及CTLA-4的免疫检查点抑制剂，从现有的数据来看，两款药物的联合无论是一线还是后线，无论是基于PD-L1表达是TMB水平来选择患者，均未能得到阳性结果。
早在2016年，Durvalumab联合Tremelimumab的I期研究数据就发表于Lancet Oncology杂志。这项研究共纳入102例未接受过免疫治疗的NSCLC患者进行剂量探索及初步的疗效分析。研究共纳入102例患者，有三个重要结论：首先，确定了后续推荐给药剂量为Durvalumab 20mg/kg，每4周一次联合Tremelimumab 1mg/kg；其次，确认了PD-L1表达阴性的患者同样可以获益，阳性患者和阴性患者的ORR分别为22%和29%；最后，数据确认了这一组合的安全性，治疗相关的严重不良反应发生率及因不良反应导致停止治疗的比例分别为36%和28%。基于前期的数据，阿斯利康公司正式开启了两项前瞻性大型III期临床研究——NEPTUNE研究和MYSTIC研究，强势进军驱动突变阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗。
I期研究中，Durvalumab联合Tremelimumab治疗的瀑布图
2019年8月，Durvalumab联合抗CTLA4抗体Tremelimumab一线治疗IV期（转移性）非小细胞肺癌的NEPTUNE研究数据公布，双免疫联合相较于化疗，并未改善患者的预后。这项研究在入组时，对患者的PD-L1表达水平并不进行严格的限定，而是基于TMB水平筛选患者。主要研究终点是TMB每兆碱基突变≥20（mut/Mb）的患者的OS，尽管其cut-off值已经设定的非常高，但结果仍然为阴性(目前为止，笔者并未检索到该研究的完整数据，因此无配图)。
雪上加霜的是，随后公布的MYSTIC研究同样铩羽而归。该研究共纳入1118例患者，Durvalumab和Tremelimumab的治疗剂量分别为20mg/kg，每4周一次和1mg/kg，每4周一次(上限为4周期)。研究的主要终点为在PD-L1≥25%的患者中，双免疫vs. 化疗的PFS、OS及单免疫vs. 化疗的OS。研究发现，双免疫治疗在数值上甚至更差，两组的中位PFS分别为3.9个月和5.4个月，中位OS分别为11.9个月和12.9个月。但是从长期获益来看，双免疫治疗组略有优势，两组12个月的PFS率分别为25.8%和14.3%，24个月的OS率分别为35.4%和22.7%。
MYSTIC研究中，Durvalumab联合Tremelimumab vs. 化疗的PFS及OS
一线治疗领域既然两者的联合未能成功，那么在后线治疗领域效果又如何呢？今年6月，Annals of Oncology杂志的ARCTIC研究公布了全部研究结果。该研究旨在探索既往多线治疗的晚期NSCLC患者接受免疫治疗的疗效及安全性。本研究分为两部分：A部分旨在评估在PD-L1表达≥25%的患者，Durvalumab和标准治疗的疗效及安全性；队列B旨在比较PD-L1表达＜25%的患者，Durvalumab单抗联合CTLA-4抑制剂——Tremelimumab和标准治疗、Durvalumab单药和Tremelimumab单药的疗效及安全性。
数据发现，双免疫治疗组较标准治疗并未改善OS，两组OS分别为11.5个月和8.7个月(HR=0.80, 95% CI, 0.61-1.05，P=0.109)。双免疫治疗较标准治疗并未显著改善PFS，两组PFS均为3.5个月(HR=0.77，95%CI, 0.59-1.01, P=0.056)。
Durvalumab联合Tremelimumab vs. 化疗后线治疗NSCLC的PFS及OS
既然在非小细胞肺癌领域，Durvalumab联合Tremelimumab无论是一线还是后线，无论是基于PD-L1表达还是TMB选择患者均未能成功，在肺癌的另一种病例类型——小细胞肺癌中的疗效及安全性如何呢？
今年ASCO年会，CASPIAN研究公布了更新后的数据。本次更新最大的亮点除了更新单免疫组长期的OS数据外，还首次公布了双免疫治疗的OS数据，但结果同样两人大跌眼镜——虽然化疗联合Durvalumab获得了阳性的结果，但化疗联合Durvalumab联合Tremelimumab却是阴性结果。
在广泛期小细胞肺癌患者中，双免疫联合组和单纯化疗组的OS分别为10.4个月和10.5个月，HR=0.82，P=0.045，基于观察到的事件数，最终双免疫治疗组与单纯化疗组的OS比较时，显著性水准设定为0.0418，P值小于预设的显著性水准，差异无统计学意义。
CASPIAN研究中，双免疫 vs. 化疗的OS
2 Nivolumab联合 Ipilimumab
奠定Nivolumab联合 Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC患者治疗地位的研究是CheckMate-227研究(CheckMate-9LA研究因联合了2周期的化疗，不在本次讨论范围之内)。CheckMate-227研究可以说是施贵宝公司的关键性研究之一，因为它决定了O药能否迎头赶上K药，拿到晚期肺癌一线治疗的适应症。同时，该研究还有另外一重使命——为TMB正名。TMB是基于CheckMate-026研究回顾性提出来的，尽管潜力巨大，但需要前瞻性研究的证实。
CheckMate-227研究几乎是目前笔者遇到过的研究设计最复杂，也是样本含量最大的III期临床研究(2877例患者入组)，研究方案经过多次重大修订。首次分析时的数据发表于新英格兰医学杂志，研究发现，Nivolumab联合 Ipilimumab相较于化疗可以给高TMB(≥10mut/Mb)的患者带来PFS的获益，两组中位PFS分别为7.2个月和5.5个月，这让TMB的应用前景一片光明。但最终进行OS分析时，发现基于TMB并未将患者的而获益有效分开。
CheckMate-227研究的PFS
好在CheckMate-227研究中，PD-L1表达水平所设定的主要研究终点并未被研究者抛弃，这为Nivolumab联合 Ipilimumab进军一线保留了希望，这也为双免疫治疗打翻身仗打下了基础。数据显示，在PD-L1≥1%的这部分患者，两组的中位OS分别为17.1个月 vs 14.9个月（HR=0.79，95%CI:0.65～0.96，P=0.007）。而正是基于这一研究结果，今年5月，FDA批准了双免疫一线治疗的适应症。但是，从安全性来说，双免疫治疗和化疗的3度以上不良反应相似，首次分析时，两组分别为31.2%和36.1%。
PD-L1≥1%的患者，O+Y的OS数据
3 Pembrolizumab联合 Ipilimumab
虽然Nivolumab联合 Ipilimumab费尽千万苦拿到了FDA宝贵的适应症，但同样是类似的组合——Pembrolizumab联合 Ipilimumab却失败了。
这项研究名为KEYNOTE-598的研究，探索了Pembrolizumab联合 Ipilimumab相较于Pembrolizumab单药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性。与施贵宝相比，默沙东公司的策略明显更加保守，因为该研究仅仅入组PD-L1≥50%的这部分患者。但今年11月9日，默沙东公司停止了KEYNOTE-598研究。独立评审委员会认为，Pembrolizumab联合 Ipilimumab在PFS和OS两个研究终点上均未能给患者带来获益，由此，该研究正式夭折。
4. Pembrolizumab联合MK-1308
但是，与Ipilimumab的失败并未打击默沙东的信心，紧接着，Pembrolizumab与默沙东自己的CTLA-4抑制剂——Quavonlimab(代号：MK-1308)联合应用的研究继续进行。I期研究结果发表于近期的《Annals of Oncology》杂志。这项研究共包括剂量爬坡和疗效确认两个阶段。其中，疗效确认阶段共分为4个队列：Quavonlimab 25 mg Q3W (队列A)、Quavonlimab 25 mg Q6W (队列B)、 Quavonlimab 75 mg Q6W (队列C)或Quavonlimab 75 mg Q3W (队列E) 联合标准剂量的Pembrolizumab治疗。研究的主要终点是确定后续的推荐给药剂量，次要终点是ORR，而PD-L1表达水平、TMB水平及CD4+/CD8+肿瘤细胞的变化与疗效之间的关系是探索性终点。该研究中，A、B、C、E对队列分别纳入40例、40例、40例和14例患者，研究未出现最大耐受剂量。4个对队列中，分别有35%、30%、35%和57.1%的患者出现3度及以上治疗相关的不良反应，ORR分别为40%、37.5%、27.5%和35.7%。基于此，后续的推荐给药剂量为队列B的剂量，即(Quavonlimab 25 mg Q6W联合标准剂量的Pembrolizumab)。探索性分析发现，不同PD-L表达水平的患者均可以获益，表达阳性和阴性患者的ORR分别为39%和33%；而TMB同样和PFS有关，但与OS无关；基线CD4+T淋巴细胞的升高与最佳ORR有关。
不同队列的患者接受治疗后的瀑布图
5. Atezolizumab联合Tiragolumab
除了CTLA-4以外，目前PD-1/PD-L1与另外一个靶点——TIGIT的组合显示了良好的应用前景。今年ASCO年会，摘要号为9503的研究公布了CITYSCAPE研究的数据。该研究是一项II期随机对照研究，旨在探索PD-L1≥1%的患者，在Atezolizumab单药的基础上进一步联合针对TIGIT的抗体——Tiragolumab，是否能够改善患者预后。研究共纳入135例患者，单药组和联合治疗组分别入组68例和67例患者，结果发现，两组的ORR分别为16.2%和31.3%，中位PFS分别为3.6个月和5.4个月，疾病进展风险降低43%。而联合Tiragolumab并未显著影响患者安全性，，两组治疗相关的AE发生率分别为19.1%和14.9%，并分别导致10.3%和7.5%的患者停止治疗。
小结：基于上述的循证医学证据，目前PD-1/PD-L1联合CTLA-4的相关研究，要么是阴性结果，要么即使得到阳性结果，但疗效提高十分有限，且不良反应较大，与化疗基本不相上下。虽然针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂的研究最为深入，研究者也希望两者的联合可以擦出火花，因此，想方设法将两者组合在一起，但事实证明，这种“强扭的瓜”虽然可以吃，但真的不甜。除了TIGIT外，PD1/PD-L1与其他药物，如针对TIM3(e.g. tislelizumab+ Bgb-A425, NCT03744468)、CIK等联合手段均有相关研究。但是，从现有的循证医学证据来看，与口服小分子酪氨酸激酶抑制剂的联合数据最为亮眼。未来，以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗，很有可能为驱动基因阴性的晚期NSCLC患者带来更多的治疗选择。
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