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【2020 ASH-LBA1】子宫和儿童期获得且终生克隆进化的驱动突变为骨髓增殖性肿瘤发生的机制之一

2020年12月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第62届美国血液学会（ASH）年会将于2020年12月5日~8日召开。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议，汇集了全球血液病临床和研究科学家，共同探讨血液病领域的新技术、新进展。Jyoti Nangalia, MBBChir教授等在骨髓增殖性肿瘤患者克隆和外周血开展全基因组测序，以探索驱动突变的获得时间和克隆扩增动力学，结果提示子宫和儿童期获得且终生克隆进化的驱动突变是骨髓增殖性肿瘤发生的基础。

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Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms

摘要号: LBA1

时间：当地时间2020年12月8日

背景

重现性癌症相关基因突变导致肿瘤生长，但目前驱动突变的获得时间和克隆扩增的动力学特征尚不可知。费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一种独特的癌症，包括肿瘤发生的最早期阶段和疾病进展阶段。大多数患者携带JAK2V617F突变，可作为唯一的驱动突变或与DNMT3A或TET2等驱动基因突变组合出现。本研究旨在确定成人MPN患者中驱动突变获得时间和克隆扩增的动力学特征。

方法

该研究对每个患者单细胞来源的造血集（n=952）进行全基因组测序，并对10例年龄在20至76岁之间的MPN患者的血样进行了靶向重测序，共鉴定出448553个体细胞突变，用于重新构建造血谱系，追踪血细胞谱系至胚胎发生阶段。本研究确定驱动突变的获取时间，描述了肿瘤进化的动力学特征，并测量患者一生中的克隆扩增速度。对大量血液样本重新测序证实了克隆轨迹，并为种群估计提供依据。

结果

JAK2V617F作为第一个或唯一驱动突变患者中，JAK2V617F为子宫或儿童期获得。估算的最早年龄为受孕后几周内，年龄上限为4.1个月到11.4岁，出现MPN临床表现的年龄范围很广。

获得JAK2V617F与出现临床表现的平均潜伏期为34年（20-54年）。获得随后驱动突变和获得JAK2V617F间隔几十年。获得JAK2V617F作为第二驱动事件后疾病潜伏期仍为12-27年。DNMT3A突变通常与年龄相关的克隆造血（CH）有关，是继JAK2突变后的第一个驱动事件，是MPN患者中代表CH的独立克隆。4例患者首次在子宫或儿童期获得DNMT3A突变，最早发生在受孕后1.2周，最晚为妊娠7.9周至7.8岁。

MPN的一个重现性特征为同一患者中不相关克隆中反复发生相似的基因改变。chr9p杂合性缺失、chr1q+和髓系癌基因突变中有这种“平行进化”现象，表明患者特定因素选择了MPN特定的基因改变。

正常造血干细胞每年可累积约18个体细胞突变，但突变克隆，尤其JAK2突变克隆每年额外获得1.5-5.5个突变，且端粒较短，反映出克隆扩增过程中细胞分裂增加。

另外该研究计算了克隆扩增速度，发现不同患者和个体间均有很大差异。一例患者子宫内获得的DNMT3A突变克隆以<10%/年的速度缓慢扩增，需要30年时间才能达到1%的克隆比例，而有JAK2、DNMT3A和TET2突变的克隆扩增速度大于200%/年，每7个月扩大一倍。

JAK2V617F作为一种单驱动突变，在不同患者中扩增程度不同，提示其他因素包括种系、细胞因子或个体间干细胞的差异也影响驱动突变。

MPN中JAK2V617F相关克隆的扩增速度高于JAK2-CH。此外，扩增速度可预测出现临床表现的时间，比突变获得年龄或诊断时肿瘤负担更长。这表明JAK2突变克隆扩增速度决定了是否和何时出现临床表现。在出现临床表现前一到四十年就可在血液中检测到驱动突变和克隆扩增速度。

结论

MPN起源于生命早期甚至出生前的获得的驱动突变，克隆扩增和进化伴随终生，该研究结果为血细胞肿瘤的发生、发展提供了新的模式。早期检测JAK2突变，测量克隆扩增速度可以为早期干预提供机会，以尽量减少血栓形成风险，并在高危人群靶向治疗突变克隆。

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper143813.html.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

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