作者：闫晓峦 邢宝才
来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一
背景
肝切除术是结直肠癌肝转移病人获得长期生存、甚至治愈的惟一手段。近20 年来，随着肝脏外科手术技术的进步，更加有效的化疗和靶向药物投入临床应用，及围术期综合治疗理念的逐步推广，目前肝转移癌术后5 年存活率可达37%～58%。对于不可切除的肝转移癌病人，术前化疗的应用可使10%～30%不可切除病灶转化为可切除病灶，从而获得手术机会，延长病人生存。因此，考量影响病人远期生存时间的临床及病理学因素，选择合理有效的治疗方法来延长病人的生命具有重要意义。本文回顾性分析北京大学肿瘤医院肝胆外一科2005 年1 月至2015 年1月行手术切除结直肠癌肝转移317 例病人的临床资料及术后随访情况，对影响预后的临床病理学因素进行分析。
对象及方法
2005 年1 月至2015 年1 月我科行手术治疗结直肠癌肝转移病人332 例，其中15 例失访，余317 例临床、病理学及随访资料完整的病人纳入本研究。所有病人均经术后病理学检查证实为结直肠癌肝转移。男性194例，女性123 例。年龄21~83 岁，中位年龄57 岁。同时性肝转移151 例，早发异时性肝转移98 例，迟发异时性肝转移68 例。原发灶肿瘤位于直肠140 例，结肠177 例。平均肝转移灶直径3.7（0.1~17.0）cm。中位肝转移灶数目2（1~12）枚。肝转移灶位于单叶180 例，位于双叶137 例。
手术可切除的定义为：（1）肝脏所有转移灶能够R0 切除。（2）残余肝体积大于有正常功能肝脏的30%。（3）肝外转移病灶可以获得切除。本组317 例均经手术切除原发灶及肝转移灶，其中244 例行肝楔形切除或不规则切除，73 例行半肝或半肝以上切除。59例行原发灶及肝转移灶同期切除，21 例行肝转移灶先行切除术（liver first approach）。131 例接受术前新辅助化疗，34例接受术前转化治疗（见表1）。59 例术前联合靶向治疗。术后病理学检查结果提示肝脏切缘为阴性（R0 切除）305例，阳性（R1 切除）12 例。病理学诊断均为腺癌，低分化56例，中分化224 例，高分化37 例。
所有病人资料均登记收入北京肿瘤医院结直肠癌肝转移数据库，采用电话及门诊复查方式，每半年随访1 次。随访截点为2015-11-30，中位随访时间25 （11~126）个月。同时性肝转移病人同期切除者，以手术至死亡时间作为生存期，分期切除者以最末次手术至死亡时间作为生存期；异时性肝转移病人以肝切除手术至死亡时间作为生存期。
结果
1结直肠癌肝转移病人术后总体生存分析
结直肠癌肝转移病人接受根治性手术切除后总体中位生存期为43个月，5 年存活率45.0%（见图1），无病中位生存期11 个月，5 年无病存活率24.8%。
2同时性肝转移与异时性肝转移病人术后生存分析
同时性肝转移病人中位生存期为35 个月，5 年存活率33.2%，早发异时性肝转移病人中位生存期为42 个月，5 年存活率43.9%。迟发异时性肝转移病人中位生存期为63 个月，5 年存活率58.1%。三组差异有统计学意义（P<0.05）（见图2）。
3初始不可切除的肝转移病人行转化治疗后生存分析
共34 例初始不可切除的肝转移病人经转化治疗后获得手术机会行手术切除，其中使用单纯化疗（方案为FOLFOX、XELOX 或FOLFIRI）12 例，联合靶向治疗（西妥昔单抗15 例，贝伐珠单抗7 例）22 例。与初始可切除直接手术组相比，同时性肝转移比例82.4% vs. 24.5%，肝转移灶数4.6 枚vs. 1.8 枚，化疗前癌胚抗原（CEA）<30μg/L 者仅占39.1%，化疗后CEA<30 μg/L 升至70.6%。单纯化疗对比联合靶向治疗相比，术后中位生存期为36 vs. 37 个月，3 年存活率为44.9% vs. 50.3%（P>0.05）。术后2 年复发率为79.8% vs. 66.7%（P=0.050），术后中位无进展生存期为6 个月vs. 13 个月（P=0.050）。
4初始可切除的肝转移病人行新辅助治疗后生存分析
如表1 所示，共131 例初始可切除的肝转移病人行术前新辅助治疗。直接手术病人中单发病灶占64.5%，CEA＜30μg/L 者占71.1%，同时性肝转移占24.5%。新辅助治疗病人中单发病灶占37.4%，CEA＜30μg/L 者在治疗前占56.9%，同时性肝转移占65.0%。直接手术与新辅助治疗+手术病人比较术后中位生存期为45 个月vs. 37 个月，3 年存活率分别为62.8% vs. 50.3%（P>0.05），差异无统计学意义。
5结直肠癌肝转移临床病理学特征与预后的关系
性别、原发灶N 分期、最大肝转移灶直径、肝转移灶出现时间、肝切除术前CEA 水平及是否存在肝外转移灶对生存影响差异具有统计学意义。其中，女性、原发灶N 分期、最大肝转移灶直径>3 cm、同时性肝转移、CEA>30 μg/L 或肝切除术前存在肝外转移的病人术后生存时间明显缩短（见表2）。
6术后生存的多因素回归分析
将单因素分析中对预后有影响的指标纳入Cox 回归模型进行多因素分析，得出同时性肝转移、原发灶N 分期和CEA>30 μg/L 是影响病人预后的独立危险因素（见表3）。
讨论
肝脏是结直肠癌远处转移的首要脏器，未经治疗的肝转移病人中位生存期仅5~10 个月［8］。美国Anderson 及Mayo Clinic 总结1990—2006 年两家癌症中心诊治的2470例病人，单纯以5 氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（CF）化疗的病人中位生存期为8～12 个月，联合奥沙利铂或伊立替康的化疗中位生存期为17～21 个月，化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的靶向治疗中位生存期为20～24 个月，介入治疗（二线）中位生存期为20～23 个月，而同时期外科手术切除后中位生存期为40 个月［8］，5 年存活率可达37% ～58%［1-4］。回顾在勃艮第登记处的结直肠癌肝转移病人的数据，显示不接受治疗的肝转移病人预后显著较差，只有不到30%的病人能存活>1 年，5 年存活率<5%［9］。这些统计数据充分显示了以外科手术为主的综合治疗在结直肠癌肝转移病人诸多治疗手段中的重要地位。在本研究中，结直肠癌肝转移病人行肝转移灶根治性切除术后5 年存活率达到45.0%，中位生存期为43 个月，此结果与国外大宗文献报道相符。
关于“同时性”和“异时性”肝转移的定义存在诸多争议和变迁，既往研究中曾对同时性肝转移提出多个定义，诸如术后3 个月、4 个月或6 个月以内［10-12］。在近期发表的国际多学科专家共识中明确指出，同时性结直肠癌肝转移是指在结直肠癌原发肿瘤诊断时或之前发现的肝转移，而在原发病灶诊断后12 个月以内或12 个月以外出现的肝转移，则分别称之为早发异时性肝转移和迟发异时性肝转移［13］。数据支持来自于LiverMetSurvey 登记的接受手术的结直肠癌肝转移病人［14］，数据显示，在原发灶诊断时或之前1 个月发现的肝转移，对比诊断后3 个月内或12 个月后发现肝转移，生存期差异均有统计学意义（P<0.0001），5 年存活率分别为39%、44%和48%。尽管缺乏分子生物学资料的验证，上述数据还是支持将肝转移划根据以下时间点进行划分：在原发灶诊断时或诊断前，原发灶诊断后0～12个月，原发灶诊断后12 个月以上。在本研究中，同时性、早发异时性、迟发异时性肝转移病人术后中位生存期分别为35、42 和63 个月，5 年存活率分别为33.2%、43.9%和58.1%（P<0.05），同样支持这一结论。
对初始不可切除的结直肠癌肝转移病人，转化治疗，即通过术前化疗或联合分子靶向药物缩小肝转移灶，进而增加可保留的功能性残余肝体积，使其转换为可切除，再行手术治疗已被大多数中心所接受［5］。多项临床研究表明化疗联合分子靶向药物，可提高肿瘤的反应率，从而增加手术切除率，改善病人预后［7］。2004 年Adam 等［15］报道了一组1104 例无法手术的结直肠癌肝转移病人，经过积极的化疗（以5-FU 和CF 为基础，加用奥沙利铂或伊立替康），平均10 个疗程后，12.5%病人转化治疗成功，接受了手术切除，术后5 年存活率高达33%。2013 年欧洲肿瘤大会的一篇关于化疗联合西妥昔单抗用于转化治疗的Meta 分析，纳入4个仅有肝转移的结直肠癌病人的随机对照研究，结果发现，加用西妥昔单抗组的Ｒ0 切除率在其中３个研究中明显升高（CRYSTAL 研究，5.6% vs.13.2%；OPUS 研究，4.3%vs.16.0% ；NCT01564810 研究，7.4% vs.25.7% ，P 均＜0.05）。在本研究中，共34 例初始不可切除的肝转移病人经转化治疗后获得手术机会行手术切除，其中使用单纯化疗（方案为FOLFOX、XELOX 或FOLFIRI）12 例，联合靶向治疗（西妥昔单抗15 例，贝伐珠单抗7 例）22 例。与初始可切除直接手术病人相比，同时性肝转移比例82.4% vs. 24.5%，肝转移4.6 枚vs. 1.8 枚，化疗前CEA <30 μg/L 仅占39.1%，化疗后CEA<30 μg/L 升至70.6%。术后中位生存期为36 个月vs. 37 个月，3 年存活率为44.9% vs. 50.3%（P>0.05），两组病人术后生存情况近似。但术后2 年复发率较高（79.8% vs. 66.7%），术后中位无进展生存期较短（6 个月vs.13 个月）。
对可切除的结直肠癌肝转移病人术前是否考虑新辅助治疗，包括全身化疗联合或不联合靶向药物等，目前还存在争议。40983 研究（EPOC）显示对于可切除肝转移病人给予新辅助化疗（FOLFOX4）可提高无疾病进展生存期（PFS），对总生存期（OS）虽有改善，但差异无统计学意义［16］。Sorbye 等［17］对40983 的研究结果进行了细致的分析，在40983 研究中接近半数的病人为原发灶N0 的病人，半数病人肝转移为单发，而CEA＜30 μg/L 的病人更是达到了70%。因此，其入组病人主要是病情较早的肝转移病人，本身术后复发率就偏低，相比手术带来的巨大获益，新辅助化疗的获益就更不明显。法国Adam 等［18］的研究也印证了这个观点，在单发、异时性的低危肝转移中，进行新辅助治疗并不能获益。在本研究中，直接手术病人单发病灶占64.5% ，CEA＜30 μg/L 占71.1% ，而同时性肝转移仅占24.5%。而在新辅助治疗+手术病人，单发病灶仅占37.4%，CEA＜30 μg/L 在化疗前仅占56.9%，而同时性肝转移则高达65%，属于术后高危复发、不良预后病人，但最终生存分析显示新辅助治疗+手术病人术后生存与直接手术者类似，中位生存期45 个月vs. 37 个月，3 年存活率分别为62.8% vs. 50.3%（P>0.05）。其原因通过进一步分析可以看到，完成新辅助治疗后CEA＜30 μg/L 所占比例由56.9%升至78.1%，化疗方案控制率（CR+PR+SD）占86.3%（表1）。这从另一个方面支持了对于初始可切除的肝转移病人，新辅助治疗可以帮助高危组病人达到与低危组近似的术后生存时间。对于新辅助化疗敏感的病人，甚至看到了优于直接手术的趋势。
多种临床、病理学因素对病人远期生存及肿瘤复发转移可能存在潜在影响。本研究表明，原发灶淋巴结转移、同时性肝转移和CEA>30 μg/L 是影响预后的独立危险因素。通过评估影响结直肠癌肝转移病人预后的独立风险因素能够帮助临床医师选择更加合理有效的治疗方案，并在此基础上建立预后评分体系，帮助临床医师对病人进行分层治疗，选择合理有效的治疗方案延长病人生命。
责任编辑：Dr.q
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