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【2020ASH抢先看】新型三特异性抗CD3 /CD19/CD20 T细胞结合抗体用于NHL的临床前研究

2020年11月07日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

美国血液学年会(ASH)成立于1958年,是全球最大的血液疾病病因及治疗的专业协会,其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2020年12月2日~8日,第62届ASH首次以线上形式召开,会议汇集了世界各地的血液肿瘤专家,将公布多项重磅研究结果。来自上海恩苜生物科技有限公司周桢昊博士团队的新型三特异性抗CD3 /CD19/CD20 T细胞结合抗体用于NHL的临床前研究入选了本次会议的口头报告,【肿瘤资讯】特此整理,与您共享ASH会议上的中国好声音。

题目:Preclinical Study of a Novel Tri-Specific Anti-CD3/CD19/CD20 T Cell-Engaging Antibody As a Potentially Better Treatment for NHL

摘要编号:176

汇报时间:2020年12月5日,星期六:1:15 PM

研究目的:抗CD20单抗靶向治疗是目前B细胞恶性肿瘤最重要的治疗方案。然而,1%~2%的B细胞淋巴瘤患者的CD20检测呈阴性。此外,已有多项研究报道R-CHOP方案治疗后复发/进展的DLBCL患者中,超过20%的患者出现CD20表达下调。这些患者预后很差,临床亟待有效治疗手段。“1:2”型CD3 x CD20双抗的出现旨在提高肿瘤抗原的亲和性并增强对肿瘤细胞的杀伤能力,但其相对于传统的“1:1”型CD3 x CD20抗体的优势尚未在临床试验中揭示。

研究方法:CMG1A46是一种构建于Chimagen TRIAD平台的“1:(1+1)”型三特异性抗体。它同时靶向T细胞上的CD3和肿瘤细胞上两种不同的生物标志物CD20和CD19,并通过募集T细胞来杀伤表达CD19和/或CD20的肿瘤细胞。CMG1A46不仅可以靶向CD19+CD20+型DLBCL,还可以靶向CD20-CD19+型DLBCL和CD20低表达的DLBCL。

研究结果:体外研究表明,CMG1A46以剂量依赖的方式(0.3 pM左右时达到EC50)介导人外周单核细胞导致肿瘤细胞裂解。与传统的“1:1”型CD3 x CD20双特异性抗体相比,CMG1A46具有更强的疗效和安全性。该三特异性能够诱导同时表达CD19和CD20的肿瘤细胞以及单纯表达CD19或CD20的肿瘤细胞发生强效裂解。体内研究表明,1A46在人PBMC移植NOD小鼠模型中显示出强大的抑瘤活性,并能诱导大(CD19+CD20+) Jeko-1淋巴瘤和(CD19+CD20-) A20-hCD19肿瘤快速消退。值得注意的是,6倍于CD3 x CD20双特异性抗体剂量的CMG1A46输注显示出更强的抗肿瘤能力且未出现明显毒性增加。

猴模型(cyno)药代动力学研究表明,1mpk CMG1A46的输注,血清中半衰期超过70小时。在初始诱导剂量后,每周给药能够维持药物的高水平循环。剂量高达10mpk不会导致明显的副作用。第一次给药后24小时内,CMG1A46可使外周血B细胞快速完全清除。末次给药后(1mpk),外周B细胞消除至少持续28天。与B细胞衰竭并行的是,第一次给药后4~8小时,外周血T细胞计数短暂下降,细胞因子释放达到峰值,然后在治疗后24小时迅速恢复到基线水平。基于研究数据,CD3受体占用率(RO)在诱导阶段短暂增加,然后回落到并维持在约20-30%的低水平。

研究结论:CMG1A46是一种新型三特异性抗体,具有很好的抗肿瘤活性。体内外研究表明,与传统的“1:1”型CD3 x CD20双特异性抗体相比,CMG1A46表现出更强的疗效和安全性。猴模型动物研究初步表明,该药具有类似Ig-G的半衰期和可控的毒性。总之,临床前数据强烈支持CMG1A46应用于CD20+患者中的临床试验。该药物的第一阶段试验计划于2021年4月开始。



责任编辑:Nathan
排版编辑:Nathan


 

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper140154.html


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