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【2020ASH抢先看】RNA结合蛋白CELF2突变和MLL-AF9协同驱动急性髓系白血病发展

2020年11月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液疾病病因及治疗的专业协会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2020年12月2日~8日，第62届ASH首次以线上形式召开，会议汇集了世界各地的血液肿瘤专家，将公布多项重磅研究结果。来自中国医学科学院血液病研究所的袁卫平教授团队将口头报告一项CELF2突变与MLL-AF9协同诱导白血病的研究，【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的中国好声音。

题目：RNA Binding Protein CELF2 Mutation Cooperates with MLL-AF9 in Driving Acute Myeloid Leukemia Development

摘要编号：109

汇报时间：2020年12月5日，周六：10:30 AM

研究目的：MLL-AF9突变发生于约10%的急性白血病患者中，和不良预后相关。MLL-AF9突变白血病患者中发现失调的ELAV样家族蛋白2（CELF2）。当前该项研究旨在分析RNA结合蛋白CELF2在急性髓系白血病（AML）进展中的作用。

研究方法：研究人员首先分析了癌症基因组图谱（TCGA）160例AML病例，发现CELF2缺失占所有病例的10%。具有CELF2缺失的患者生存时间更短（P＜0.001）。CELF2表达最低者见于MLL-AF9（MA9）AML细胞，表明CELF2缺失/突变可能对于MA9诱导的AML进展具有重要的调节作用。

研究人员建立造血特异性Celf2缺失鼠（VAV1-Cre；Celf2fl/fl），发现Celf2缺失促进造血干细胞（HSCs）增殖。和对照相比，Celf-KO HSC来源的髓系细胞比例在受体鼠的外周血和骨髓中显著增加。之后，Celf-KO Lin-细胞被含有MA-9的慢病毒转染，移植到致死量照射的小鼠以建立Celf2-KO+MA9鼠。Celf2-KO+MA9鼠的生存期短于Celf2-WT+MA9鼠。Celf2-KO+MA9鼠比Celf2-WT+MA9鼠具有侵袭性更强的AML表型。行有限稀释移植分析，接受1×103 Celf2-KO+MA9细胞的白血病鼠数量显著高于对照组（100% vs 50%）。功能性LSCs在Celf2-KO+MA9鼠中显著升高，支持Celf2丢失促进白血病母细胞的自我更新。

行RNAseq分析Celf2在同基因型Celf2-WT+MA9或Celf2-KO+MA9 AML细胞中的转录组改变。基因富集分析表明Celf2-KO+MA9白血病细胞活化和迁移上调。之后分析了Celf2的下游信号通路，发现Celf2-KO+MA9细胞的S6磷酸化，表明Celf2缺失可能通过活化mTORC1信号通路促进白血病进展。给予Celf2-KO+MA9鼠MA9抑制剂（EPZ5676）和mTORC1抑制剂（雷帕霉素）治疗，发现二者在体内具有协同作用，显著降低白血病负荷。

研究结论：研究发现CELF2低表达和AML患者的MA9突变相关。小鼠Celf2缺失诱导HSCs的髓系分化。Celf2缺失通过活化mTORC1信号通路而不依赖MA9信号通路促进MA9诱导的AML进展。体内MA9抑制剂和mTORC1抑制剂的联合治疗显著降低Celf2-KO+MA9白血病进展，表明联合使用药物可能对于低CELF2表达的MA9 AML患者具有协同作用。

责任编辑：Nathan
排版编辑：Nathan

参考文献

https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper136538.html

2020年11月13日

郭飞

扬州市江都区人民医院 | 检验科

新驱动基因

2020年11月13日

储华健

扬州中医院 | 肿瘤内科

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2020年11月09日

颜昕

漳州市人民医院 | 肿瘤科

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