首页 > 文章详情

黑色素瘤文献月评 | 第九期达拉非尼+曲美替尼中国一线数据瞩目：ORR高达86.7% OS长达24个月

2020年10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤文献月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。继前八期获得业内高度评价后，项目第九期与大家如期而见。本期精选了ESMO 2020重磅进展3篇和领域2020年9月最新发表的热点高水平研究2篇，聚焦达拉非尼联合曲美替尼在中国内地人群疗效更新、双靶联合免疫治疗COMBI-i第三部分研究结果、靶向与免疫序贯治疗顺序头对头研究结果等内容，特别邀请浙江省肿瘤医院罕见病/头颈肿瘤内科方美玉教授为我们带来深入解读。

方美玉教授

肿瘤学博士主任医师

浙江省肿瘤医院罕见病/头颈肿瘤内科科主任
长期从事肿瘤内科治疗和基础研究，目前主要从事头颈部恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、泌尿系统和骨软组织肿瘤等少见恶性肿瘤的内科治疗
目前担任：
国家卫健委能力建设和继教委肿瘤学专委会委员
CSCO恶黑专委会常委
CSCO头颈肿瘤专委会委员
中国抗癌协会多原发/原发未明肿瘤专委会常委
中国抗癌联盟浙江省甲状腺癌专委会常委
中国医学教育促进委员会头颈肿瘤专委会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会副主任委员
浙江省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
浙江省抗癌协会耳鼻喉肿瘤专业委员会委员
浙江省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
浙江省医学会罕见病委员会委员

1. 达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF突变晚期黑色素瘤东亚患者的开放标签、IIa期临床试验(NCT02083354)中国内地人群亚组分析

2. Spartalizumab+达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变不可切除或晚期黑色素瘤一线治疗：III期临床试验COMBI-i第三部分结果

3. II期SECOMBIT研究(序贯联合免疫和靶向研究)疗效和安全性的首次报道

4. 达拉非尼联合曲美替尼“再挑战”治疗获得多次完全缓解的BRAF突变黑色素瘤 [IF=6.680]

5. 肢端黑色素瘤各原发部位的临床病理学和生存特征比较 [IF=3.681]

1. [ESMO 2020] 达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF突变晚期黑色素瘤东亚患者的开放标签、IIa期临床试验(NCT02083354)中国内地人群亚组分析

研究背景：BRAF突变导致的MAPK通路致癌性激活在多种肿瘤中发生；皮肤型黑色素瘤中BRAF突变率为40%~50%，超过97%的BRAF突变为V600位点突变。达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF V600突变的不可切除/转移性黑色素瘤，两项关键研究COMBI-d和COMBI-v证实了联合疗法的疗效和安全性。但是在这两项研究中纳入的主要是非亚裔人群且既往未接受其他系统治疗的患者。肢端黑色素瘤在白种人中占比1%~7%，但是在亚洲人中达58%，BRAFi/MEKi联合治疗用于上述特征的东亚人群证据仍旧是临床证据空白。

NCT02083354/DRB436B2205是一项开放性、多中心、IIa期研究，目的是从东亚BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤受试者中评价达拉非尼和曲美替尼联合治疗的有效性及安全性。既往报道了全东亚人群早期数据，研究人群包括发生BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性肢端雀斑样黑色素瘤和其他皮肤黑色素瘤的东亚受试者(包括中国大陆受试者)共入选77 名受试者，其中包括61名中国大陆受试者。早期结果证实达拉非尼联合曲美替尼用于东亚人群疗效可靠及安全性良好。

研究方法：本次更新延长随访至2019年8月31日，研究者对中国内地3个研究中心的全部受试者延长随访1.5年(中位随访时间37个月)的数据进行分析。主要研究终点是研究者评估的ORR (RECIST v1.1)，次要研究终点包括PFS、DOR和OS。

结果：主要研究终点ORR 71.7%， 4例(6.7%)患者获得CR，39例(65%)患者获得PR，17例(28.3%)患者获得SD。60例纳入分析患者中，75%既往接受过系统性治疗。对于15例(25%)一线治疗患者，ORR达到86.7%；43例(75%)既往接受过一种或多种系统性治疗的患者ORR为65.1%；在12例(20%)肢端患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗ORR 88.9%。ITT人群和一线治疗人群的mPFS分别为 9.3个月(95%CI, 7.9-10.8)和11.2个月(95%CI, 6.1-16.3)，mOS分别为21.1个月(95%CI, 16.6-25.7)和24.0个月(95%CI, 18.8-29.2)。12例(20%)肢端型患者的PFS和OS分别为7.5个月和21.4个月，与非肢端型黑色素瘤疗效相比无统计学差异。

结论：该研究提示达拉非尼联合曲美替尼对BRAF V600突变中国黑色素瘤患者疗效可靠，与全球数据相一致；达拉非尼联合曲美替尼对于肢端型BRAF V600突变黑色素瘤疗效可靠。

表1. ITT人群最佳缓解及亚组分析

表1.png

图1.jpg

图1. ITT人群PFS及OS K-M曲线

图2.jpg

图2. 不同治疗线及发病部位亚型的PFS及OS

专家点评

这次数据的更新，从一方面证实，D+T在中国人群的疗效与既往报道的，以欧美国家人群为主的Ⅲ期临床研究数据COMBI-v和COMBI-d的疗效高度一致。并且值得一提的是，在COMBI-v/d研究中，入组人群是一线未接受过全身系统治疗的患者，而在此研究中，有高达75%的患者是接受2线及以上的治疗，并且，在一线接受D+T治疗的15例(25%)患者中，ORR也高达86.7%，足以证实D+T的高效性。另外，此次更新的数据中，也更新了12例(20%)的肢端型黑色素瘤患者疗效， ORR也高达 88.9%，虽然样本量不大，但一定程度填补了D+T双靶在肢端型黑色素瘤的数据空白。要说美中不足的是，由于黏膜型黑色素瘤的BRAF突变相对较低，研究中并没有收集到黏膜型黑色素瘤的数据，也包括极少发生BRAF突变的眼部恶性黑色素瘤，而这也是后续其他研究可探讨的又一研究方向。

2. [ESMO 2020] Spartalizumab+达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变不可切除或晚期黑色素瘤一线治疗：III期临床试验COMBI-i第三部分结果

研究背景：免疫检查点抑制剂治疗+ 靶向治疗可能在更高比例的患者中诱导持久和更深的缓解。之前已报告了COMBI-i(NCT02967692)的安全性导入期(第1部分)和生物标志物队列(第2部分)的结果。第3部分是一项在既往未经治疗的BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者中评价抗PD-1抗体Sparta + Dab和Tram的全球、安慰剂(PBO)对照、双盲、III期研究。在此，我们报告了COMBI-i第3部分的主要分析。

研究方法：患者以1:1的比例随机接受Sparta 400 mg 静脉输注 Q4W + Dab 150 mg口服BID + Tram 2 mg口服QD vs PBO-DabTram。假设治疗延迟5个月，统计计划确保了80%的把握度。主要终点是研究者使用RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)；显著性阈值为P < 0.025[等效HR < 0.801]。总生存期(OS)是关键次要终点。

研究结果：532例患者随机接受Sparta-DabTram(n = 267)或PBO-DabTram(n = 265)。在数据截止日期(2020年7月1日)，中位随访时间为27.2个月。治疗组间基线特征平衡。与PBO相比，Sparta-DabTram未显著改善PFS(中位PFS，16.2个月vs 12.0个月；HR=0.82 [95%CI，0.655-1.027]；P = 0.042)。Sparta-DabTram与PBO的12个月和24个月PFS率估计值分别为58%vs 50%和44%vs 36%。虽然未正式检验OS，但治疗组未达到中位OS(NR)(HR=0.785)。Sparta-DabTram组的客观缓解率为68.5%(完全缓解率CR，20%)，PBO组为64.2%(CRR，17.7%)；中位缓解持续时间分别为NR和20.7个月。接受Sparta-DabTram和PBO治疗的患者中，≥3级治疗相关不良事件(TRAE)的发生率分别为54.7%和33.3%。分别有12.4和8.0%的患者发生导致所有3种研究药物停药的治疗相关不良事件（TRAE）。

结论：研究终点未达到主要终点。与PBO-DabTram相比，Sparta-DabTram未显著改善PFS；正在进行探究OS获益的分析。AE管理具有挑战性，导致频繁的剂量调整。达拉非尼+曲美替尼仍作为BRAF突变阳性晚期/转移性黑色素瘤患者的标准治疗。

图3.png

图3. COMBI-i第三部分研究者评估PFS

专家点评

此次大会公布COMBI-i研究未能达到预设研究终点，不得不更让我们深入思考其中的失败原因。纵观既往已经报道的KEYNOTE-022，IMspire150和此次的COMBI-i，都是双靶+免疫（PD-1/PD-L1）对比双靶的头对头研究，只有IMspire150达到了预设的研究终点，其原因可能有两点。首先，从研究设计角度来看，KEYNOTE-022和COMBI-i是直接的三药联合对比双靶，而IMspire150的研究开始之初，采取的是靶向诱导，后续才加上免疫治疗，这也使得IMspire150中三药组的患者耐受性更好，而前两个研究的三药组较双靶组有更高比例的患者因治疗相关不良反应而退出治疗，这也可能是研究失败的主要原因。其次，KEYNOTE-022和COMBI-i研究都是D+T联合PD-1抗体(Pembrolizumab/ Spartalizumab)，而IMspire150研究是V+C联合PD-L1抗体（Atezolizumab）。既往的研究证实，V+C与D+T的疗效相近，而从免疫抑制剂来看，PD-1抗体和PD-L1单抗确实是存在不同之处的。PD-1抗体直接作用于人体T细胞上的PD-1，使得T细胞重新获得活力的同时也失去了调节其作用的开关，从而在机理上更容易引起相关的自身免疫反应。而PD-L1抗体由于不直接作用于人体T细胞，而作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1，更具针对性，在机理上也更不易引起T细胞对正常组织的损伤。因此，PD-L1抗体在安全性方面可能更具优势，毒副作用更低。而COMBI-i研究的失败，是否说明D+T联合PD-1抗体没有疗效呢？从mPFS看出，三药组较双靶组延长4.2个月，与IMspire150中延长4.5个月的疗效相当。此外，三药组中位持续缓解时间较双靶组的20.7个月更长，现仍未达到。这些也说明三药联合治疗组是有效的，但需要严格把控三药联合治疗组的安全性。

3. [ESMO 2020] II期SECOMBIT研究(序贯联合免疫和靶向研究)疗效和安全性的首次报道

靶向治疗(TT)和免疫治疗(l-O)彻底改变了转移性黑色素瘤(MM)患者的治疗方式。目前，由于有了I-O(PD-1抗体±CTLA-4抗体)和BRAF/MEK抑制剂，50%以上的MM患者可以获得长期生存。然而，关于TT和IO之间的正确顺序还没有共识，我们只进行了回顾性分析，没有随机对照试验的任何数据。目前，治疗的选择更多的是由患者的特征而不是来自于序贯研究的证据来决定的。

研究概况：主要研究终点：总生存(OS):从随机分组到任何原因导致死亡的时间；次要研究终点：总体无进展生存期(从随机分组到第二次进展的时间)；3年无进展生存率(PFS)；3年的存活率；最佳总体应答率(BORR)；持续应答时间(DoR)；生物标记(生物标记辅助研究)-与疗效相关的潜在生物标记；研究药物的毒性(IMPs)；生活质量和一般健康状况(EORTC QLQ-C30)。

目前分析：2016年11月随机入组第一位患者。2020年7月24日数据库锁定：中位PFS, 12个月和24个月的PFS(从随机分组到第一次进展日期的时间)，24个月的总PFS，持续应答时间，安全性报告。OS数据尚不成熟。随访时间：中位随访时间：17.5个月(IQR:10.2-23.4个月)。

统计方法：本研究设计于2015年，为II期随机试验，没有正式的对比试验。对研究的主要终点(总生存率)的样本量进行了讨论。对于每个臂将采用单级设计。我们假定联合靶向治疗(LGX818 / MEK162) 的中位PFS为10个月，联合免疫（ipilimumab / nivolumab）也有类似的疗效，使用PFS的指数分布基于临床活跃度的65%，中位PFS大约为9.5个月。OS可能与总PFS密切相关。零假设中位OS时间为15个月(即24个月存活率的33%)。备择假设的中位OS时间为23个月(即24个月存活率为48%)。使用精确的5%单侧显著性检验，当研究的效力值为80%时，每组至少需要随机分配69名患者。对于每个臂，如果观察到至少30名患者存活24个月，则将进一步探索该研究。考虑到10%的退出率，总共230名患者将被招募入组，以确保至少有207名参与随机试验。

结论：由于分层标准，在不同臂中，LDH升高的患者和转移器官数有轻微的不平衡。然而，LDH>2ULN和M1c患者的百分比是平衡的。在首次分析中，1年和2年的ORR、mPFS、PFS率与既往研究报道的一致。总PFS的首次报告显示了C组(短疗程TT在应答时转换到IO)中一个有趣的趋势。但是，我们需要更长的随访和更成熟的数据来证实这一数据。在2021年2H，我们将报告总PFS的补充数据和OS(主要研究终点)的首次报道。同时还在进行一项生物标记的平行研究，这将给我们提供更多关于应答者和耐药机制的信息。

图4.png

DOR，持续应答时间；ECOG-PS，东部肿瘤协作组体力状况评分；LGX = encorafenib (BRAFi)；MEK162 = binimetinib (MEKi);ORR，客观缓解率；OS，总生存；PFS，无进展生存；PD，疾病进展

图4. SECOMBIT研究设计

图5.png

NR =没有达到；DR=持续应答

图5. SECOMBIT研究DoR、PFS和总PFS的KM曲线图

表2. SECOMBIT研究的最佳缓解率

表2.png

表3. SECOMBIT研究安全性数据

表3.png

专家点评

此次ESMO大会中SECOMBIT研究的更新，无疑又掀起了免疫和靶向在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中如何排兵布阵的讨论浪潮。作为主要研究终点的OS，因研究随访时间较短，此次未做分析。而作为次要研究终点的PFS、总PFS、BORR等数据，给了我们部分临床启示。首先，从中位PFS（mPFS）来看，B组（先双免，后双靶）的mPFS为7.2个月，较A组（先双靶，后双免）的15.8个月和C组（三明治组，先双靶诱导8周，转双免，后再双靶）的11.4个月会明显更短。并且，从PFS的曲线可以看到，A组和C组在曲线开始之初就有明显获益，说明一线双靶治疗比一线双免治疗起效更快。此外，从BORR可以看到，A组的82.6%和C组的78.3%也较B组45.1%明显更高，证实靶向治疗能够获得更深的临床缓解。我们同时也看到，尽管B组的mPFS较其他两组更短，但2年PFS率和其他两组相似，也说明，尽管一线双免治疗的有效率低，但一旦患者能从免疫治疗获益，就有很大可能可以长期持续获益，而目前临床中的难点就是不能筛选出免疫获益的绝对优势人群。而此研究的另一亮点是，同时也公布了总PFS（从随机分组到第二次进展的时间）数据，这一结果不仅解释了一线该如何选择，还提示了二线选择对患者生存的重要性。从初步的结果来看，C组2年的PFS率为62%，较A组的48%和B组的58%会稍高些，但最终结论尚需更成熟的数据来证实。

4. 达拉非尼联合曲美替尼“再挑战”治疗获得多次完全缓解的BRAF突变黑色素瘤

研究背景：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已成为BRAF突变晚期黑色素瘤一线的标准治疗方案。虽然有效率高达60%以上，多数患者仍在中位PFS 10-11个月后出现疾病进展。动物研究中提示BRAF抑制剂的间歇用药或“再挑战”能够延长BRAF抑制剂出现耐药的时间。也有研究报道CR后暂停BRAF抑制剂治疗，疾病进展后再次启动靶向治疗能够给晚期黑色素瘤患者带来更大的获益。本研究报道了一例多次达拉非尼联合曲美替尼“再挑战”治疗，获得反复CR的BRAF突变黑色素瘤病例。

靶向治疗前治疗：44岁的女性患者被诊断为左侧大腿黑色素瘤(PT4b)伴淋巴结阳性，患者接受了局部病灶联合区域淋巴结切除术，及IFN-β术后辅助治疗。10年后患者左侧大腿出现10cm的皮下痛性结节，确诊为转移性黑色素瘤，BRAF V600E突变阳性。局部病灶切除后1个月，在术后疤痕上迅速出现多个转移性黑色素瘤病灶。CT检查发现左盆腔内淋巴结出现多处转移病灶。

靶向治疗过程：给予患者达拉非尼(150mg bid)+曲美替尼(2mg qd)治疗，皮下病灶消失，CT提示盆腔转移灶消失，疗效评定为CR。然而患者出现I-II级的发热，恶心，脱发，痤疮等不良反应及III级的眼痛。多项眼部检查排除了葡萄膜或结膜的器质性病变。药物减量后，AE仍反复出现，患者要求停药并拒绝免疫治疗。AE在暂停治疗后消失。随访发现患者维持续CR。然而10个月后患者左侧大腿再次出现单个皮下转移灶。患者再次接受达拉非尼联合曲美替尼治疗并在1个月后再次评定为CR。患者再次由于II级的发热和III级眼痛的AE停药。维持了6个月的CR后，患者左侧大腿再次出现2处皮下转移灶。再次给予达拉非尼联合曲美替尼，1个月后评定为CR。随后转换为Enco+Bini治疗，但患者用药5天后出现III级胃痛和恶心，随后患者再次接受达拉非尼联合曲美替尼治疗4个月并再次因III级眼痛停药。停药后3个月，患者左侧大腿出现多个皮下复发灶。患者重新接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，并获得了第四次CR.

研究结论：本研究首次报道了疾病复发后达拉非尼联合曲美替尼“再挑战”治疗获得反复CR的病例。暂停用药后，靶向药敏感的肿瘤细胞克隆会复制，限制了耐药细胞的增殖，从而在长达3年的时间中良好的控制了肿瘤进展。另外，复发后的再挑战比连续使用在减少不良事件和最小化经济负担方面更为有效。 BRAF抑制剂+MEK抑制剂在疾病复发后多次“再挑战”治疗可能是BRAF突变晚期黑色素瘤的有效的治疗策略。

图6.png

图6. BRAF抑制剂+MEK抑制剂多次“再挑战”治疗的临床过程及疗效反应

(a)临床治疗过程展示了治疗的持续时间，剂量降低，不良反应及获得CR和疾病进展的时间；(b)靶向药物治疗前出现的左侧大腿多个痛性转移瘤；(c)3.5个月的治疗后获得CR；(d)中断靶向药物治疗10个月后出现的单复发转移灶；(e)重启靶向治疗后1个月内出现CR；(f)中断靶向药物治疗6个月后出现肿瘤复发；(g)重启靶向治疗1个月内出现第三次CR；(h)中断靶向药物治疗4个月后出现多个复发转移灶；(i)重启靶向治疗1个月内出现第四次CR。

5. 肢端黑色素瘤各原发部位的临床病理学和生存特征比较

背景：肢端黑色素瘤(AM)各原发部位的临床病理和生存特征仍存在争议且不清楚。

方法：这是一项多中心回顾性研究。提取中国6家大型三级医院2000年1月1日至2017年12月31日期间诊断的AM患者的临床病理学数据。采用卡方检验比较足底、手掌和甲床原发部位的基本特征。通过对数秩检验比较基于原发部位的黑色素瘤特异性生存(MSS)差异，多变量Cox回归用于确定MSS的预后因素。

结果：总共纳入了1157例AM患者。足底组初始分期更晚，Breslow厚度更深，复发率和远处转移风险更高(所有P < 0.05)。统计学上，甲床组年龄＜65岁的比例较低，手掌组溃疡发生率较低。共有294名患者接受了前哨淋巴结活检(SLNB)，前哨淋巴结(SLN)阳性状态的发生率在原发部位之间没有统计学差异。在701例具有基因谱的患者中，BRAF、C-KIT和PDGFRA的突变频率相似，但NRAS除外(足底组较高，P = 0.0102)。足底、甲床和手掌患者的中位MSS分别为65.0个月、112.0个月和未达到(对数秩P = 0.0053)。在多变量分析中，原发部位、初始分期、溃疡和复发是总体人群中MSS的预后因素，但不同原发部位的统计学显著性不同。

结论：AM人群不同原发部位存在显著的临床病理和生存异质性。与手掌和甲床亚型相比，足底黑色素瘤的预后更差。

TU 7.png