由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。
2020新见再次启航，第十一期文献解读由广东省中医院大学城医院的许锐教授带来：
柳暗花明又一村：HER2阳性晚期乳腺癌脑转移治疗。
副主任医师，医学博士
广东省中医院大学城医院乳腺科主任
2018、 2019、2020年度岭南名医
第四届羊城好医生
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员
广东省保健学会乳腺保健分会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科医师分会常务委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会常务委员
2017年第九届广东乳腺病研讨会优秀论文演讲比赛一等奖
2018年CBCS乳腺肿瘤菁英赛（MDT竞赛 ）全国总冠军
随着诊疗水平的提高，肿瘤的治疗手段越来越多，HER2阳性早期乳腺癌病人在单靶时代10年无病生存可达75%左右，双靶时代可能更高，“谈癌色变”的年代已经过去，但是“谈脑转移色变”的恐惧仍然笼罩。
乳腺癌中最容易发生脑转移的分子分型为HER阳性乳腺癌（大约50%），其次为三阴型乳腺癌（25-50%）和激素受体阳性型乳腺癌（15%，其中PIK3CA突变占30%）。既往由于治疗手段匮乏，治疗效果欠佳，一旦病人出现脑转移，往往预示着生命的终止。但目前建议对此类病人进行乳腺癌脑转移预后评分（BrGPA），GPA被认为是最佳的预后工具。常用的有RTOG预后评分（包括KPS评分、分子分型和病人年龄三个指标）以及在此基础上增加了脑转移病灶数的MDACC评分。如果RTOG评分达到3.5-4.0分，那么总生存期可达25.3个月。
表1：RTOG预后评分和MDACC评分
表2：不同RTOG预后评分和MDACC评分的预后
为什么HER2阳性乳腺癌脑转移比例高
有人认为出现这一现象与曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物使用有关，但事实上并不是这样，反而是由于越来越多的抗HER2靶向药物的使用，使得HER2阳性乳腺癌系统治疗越来越有效，存活时间逐渐延长，使更多的脑转移有了暴露的机会。当然HER2阳性乳腺癌也可以通过下游靶点增加脑定植的能力，如原发性和转移性肝素酶。
脑转移的局部治疗
谈到脑转移的治疗，无论是ASCO指南还是CSCO指南，都建议在充分评估全身情况的前提下，优先针对脑转移进行手术和或放疗。脑转移数目有限，且颅外病灶控制好的，建议立体定向放疗或手术；颅外病灶控制差的或弥散的病灶，建议全脑放疗，2020年CSCO指南首次提出进行全脑放疗时注意海马体的保护，这是为了规避全脑放疗带来的认知障碍等副反应。但就像没有更多系统治疗的年代，乳腺癌我们强调局部手术治疗，甚至出现了标准根治术、扩大根治术，随着系统治疗手段的进步，我们可以保乳、可以保腋。脑转移的治疗同样如此，虽然目前还无法撼动局部治疗的地位，但是很多研究已经在尝试改变治疗顺序或者调整治疗策略，例如LANDSCAPE纳入无法手术的脑转移病人，HER2CLIMB纳入无需紧急处理的新发脑转移病人，都是一个信号：出现脑转移，不一定首选放疗或局部手术，药物治疗同样可获得良好预后，同时适当延迟放疗介入，推迟放疗有关副反应的出现。当然，我们今天讨论的都是脑实质转移，不包括脑膜转移。
图1：脑转移的诊疗模式
HER2阳性脑转移的药物治疗
神秘的血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）
谈到脑转移的药物治疗，就不得不提血脑屏障。BBB位于血液与脑、脊髓的神经细胞之间，由毛细血管内皮细胞之间的紧密联系、毛细血管基膜、毛细血管基膜外星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜三部分构成。脑毛细血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构，保证中枢神经的神经元正常活动的内环境。通过血脑屏障的药物分子量在200-450Da之间。血脑屏障的通透性取决于两个因素，其中一个因素是物质本身的性质和状态，例如脂溶性越高的药物通过BBB的速度越快，相反水溶性越强的药物通过BBB能力越差。另一个因素是血脑屏障的结构和功能，例如高渗、高温可增加BBB通透性，肿瘤、电离辐射、激光、超声波等可引起BBB功能改变。
TKI真香理论
谈到HER2阳性乳腺癌脑转移治疗，大家首先会想到TKI。对于脑转移的TKI治疗，还真的有真香理论。HER受体除了同型二聚化激活外，也被EGFR的异型二聚化激活，即使在HER2下调的情况下，EGFR受体激活同样可以刺激下游通路，因此理论上同时抑制HER2和EGFR受体优于单单抑制HER2。
HER2+乳腺癌脑转移治疗药物中，最早走入我们视线的TKI是拉帕替尼，LANDSCAPE II期单臂研究，对于没有进行过全脑放疗的，脑部病灶≥1cm不适合手术的新发脑转移病人，拉帕替尼联合卡培他滨（LX）的中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）达到65.9%，中位TTP 5.5个月，中位至WRB时间8.3个月。TBCRC022研究中，既往没有使用过拉帕替尼的病人，使用奈拉替尼（Neratinib）联合卡培他滨，中位CNS ORR达49%，中位PFS 5.5个月，中位生存13.3个月；既往使用过拉帕替尼组的中位CNS ORR 33%，中位PFS 3.1个月，中位生存15.1个月。而阿法替尼在LUX-Breasts中并没有显示出优势。国药之光的吡咯替尼，在PHENIX研究中纳入了31例脑转移的病人。对于基线有脑转移的病人，使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗，中位PFS延长2.7个月(6.9个月 vs 4.2个月，HR =0.32，95%CI 0.13-0.77，P=0.011)。今年ESMO会议上报道了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的最新结果，入组52例病人，总体的CNS缓解率达76.9%。今年在JCO发表的HER2CLIMB研究，对于使用过HP双靶、T-DM1的病人在后线使用Tucatinib+ H +X对比HX，其中纳入291例脑转移病人，结果显示TUC组的CNS-PFS 9.9个月，HX组4.2个月，OS在TUC组18.1个月，HX组12个月，TUCz组死亡风险降低42%（HR =0.58，95%CI 0.40-0.85，P=0.005）。是第一个有OS获益的针对脑转移治疗的方案，也是脑转移治疗中为数不多的大样本前瞻性研究。
下面让我们总结一下各种TKI在脑转移治疗中的数据。
表3：不同HER2 TKI的特征及相关研究比较
这样看来，TKI在HER2阳性乳腺癌的脑转移治疗中确实称的上“一哥”。
如此多的TKI让人眼花缭乱，在临床中如何选择，Rugo教授在JCO发表文章指出，TKI的个体化使用需要兼顾各种TKI的疗效、毒副反应以及病人的耐受程度。那有没有TKI使用的预测生物标志物？中国学者马飞曾对吡咯替尼做过小样本相关研究，8例循环肿瘤DNA（ctDNA）存在PI3K或P53突变者，无一对吡咯替尼出现缓解。10例无基因突变病人，6例出现客观缓解以及无进展生存显著延长。这或许可以给临床一些提示。
大分子老而弥坚
顾虑于血脑屏障，在HER2阳性乳腺癌出现脑转移的时候，很多人都会问一个问题，到底大分子的单抗是否可以使用？从理论上讲，可以用。其一，肿瘤自身的原因，肿瘤可以破坏BBB，曲妥珠单抗的抗原沉淀作用以及转运曲妥珠单抗通过BBB的是Fc受体免疫球蛋白G，这种蛋白在脑内血管高表达。其二是肿瘤治疗的原因，有人做过研究，全脑放疗前，外周血与脑脊液中曲妥珠单抗的浓度比例是420：1，全脑放疗后为76：1，也就是大家俗称的开屏效应。在RegistHER研究中纳入了脑转移诊断后继续使用曲妥珠单抗的病人，曲妥珠单抗治疗显著提高OS 13个月以上，中位OS 17.5个月。
晚期一线标准方案CLEOPATRA中没有纳入脑转移的病人，但把CNS转移作为首个转移部位进行评估，PH组有55例（13.7%），H组有51例（12.6%），虽然两组转移数目相似，但PH组延长了CNS中位进展时间（PH组 15个月，H组 11.9个月，HR 0.58，P=0.0049），延长CNS转移病人的OS（PH组 34.4个月，对照组 26.3个月，有获益趋势）。这可能来自于对颅外病灶的良好控制。
ADC药物崭露头角
T-DM1在临床前实验显示单药使用可延长脑转移大鼠生存。而奠定它晚期二线地位的EMILIA研究中，基线也纳入了部分有脑转移的病人，T-DM1组共纳入了45例（45/495，9.0%），LX组50例（50/496，10%），虽然在脑转移的疗效方面T-DM1较对照组没有体现出优势，CNS-PD T-DM1组10例（22.25%），LX组8例（16%），T-DM1组的PFS 5.9个月，LX组5.7个月，但在OS方面T-DM1组遥遥领先，T-DM1组26.8个月，LX组12.9个月，这可能来自于对颅内、颅外病灶的良好控制。这不禁又让我们思考一个问题，决定脑转移病人生命长度的到底是脑转移病灶还是全身的肿瘤负荷？
DESTINY-Breast01研究中纳入了24例脑转移病人，也显示使用DS-8201的病人ORR达58.3%，中位PFS 18.1个月（95%CI 6.7-18.1）。
图2 不同抗HER2治疗中脑转移患者的生存预后
其他靶向药物的春天是否到来
ABC4指南推荐对于放疗后可能出现的脑坏死，可考虑贝伐珠单抗。针对HER2阳性乳腺癌脑转移相关临床研究也在进行中。
2/3的HER2阳性乳腺癌脑转移由于PI3K/mTOR通路激活，对HER2靶向治疗耐药，而以依维莫司为代表的mTOR抑制剂，可以穿过BBB。在II期的LCCC1025研究中，依维莫司+长春瑞滨也显示出良好的颅内控制。而目前热门的免疫治疗在HER2阳性脑转移治疗中尚未有所报道。
脑转移基因突变
ESMO指南和ABC指南都建议对转移灶进行活检，并进行biomarker分析。脑转移形成过程中也会发生基因和表型的改变，16%-22%的HER2阴性脑转移组织会转变为HER2扩增或突变型，50%的乳腺癌脑转移组织发生激素受体表达缺失，所以有专家建议对脑转移灶进行活检，当然在技术层面需要考虑如何执行。
脑转移真的不需要预防吗
NCCN指南不建议对于没有脑部相关症状的IV乳腺癌病人进行头颅检查，但是前边我们已经说过，有大约50%的HER2阳性乳腺癌病人最终出现脑转移，既往的观念是基于筛查发现的脑转移病人对比出现症状再发现的脑转移病人，治疗结局基本相同，但前提是缺乏有效的治疗手段，且多为小样本、回顾性研究。如今不可同日而语，此观点值得商榷。亡羊补牢，为时已晚。或许在临床实践中我们已经潜移默化的在使用预防的观点，例如晚期一线的THP方案双靶组较对照组可以延迟出现脑转移时间（15个月 vs 11.9个月），CEREBEL研究中HX较LX可以减少新发脑转移的发生率，NEfERT-T中奈拉替尼联合紫杉醇组较HP组可以降低脑转移发生率（17.3% vs 8.3%, p=0.045）。在PHENIX研究中，基线无脑转移的病人，吡咯替尼联合卡培他滨组新发脑转移的比例低于对照组（1.2% vs 3.6%）。或许随风潜入夜，润物细无声，无形中我们已经在实施“预防”的策略。
结语
• 改变观念：脑转移（部分）不是生命的终止，而是疾病的历程。
• 评估预后：对于脑转移的病人，要像对待初诊病人一样，一旦诊断，就要评估预后。
• 个体化治疗方案：通过评分系统对脑转移病人的预后进行评估，制定脑转移个体化治疗策略。虽然目前局部治疗还是脑转移的首选治疗，但可以看到由于系统治疗的快速发展，局部治疗的地位已经被撼动，很多药物可以在取得良好疗效的同时推迟放疗的使用。
• 合理布局：在系统治疗方面，TKI和大分子抗体对于颅内病灶、颅外病灶的控制方面各有千秋，制定治疗策略需要权衡颅内、颅外情况，大分子抗体联合TKI可能是未来的趋势，当然我们也期待像DS-8201这样的新型药物。
图3：HER2+乳腺癌脑转移患者的治疗布局
图4：HER2+乳腺癌脑转移治疗总结
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