近三十年以来，对于无禁忌证的晚期尿路上皮癌(UC)患者而言，以铂类为基础的化疗一直是公认的晚期一线标准治疗。但由于肾功能受损、心血管并发疾病和身体总体状况无法耐受等原因，约40%的患者无法耐受顺铂，而对于顺铂不耐受患者而言，其治疗方案则多以卡铂为基础的化疗方案或非铂类化疗为主，但生存期要比以顺铂为基础的化疗明显变短。因此，临床上迫切需要有效的治疗手段来提高晚期尿路上皮癌一线治疗的疗效。
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会委员
中华医学会泌尿外科学分会青年委员会科学普及与传播组委员
山东省医学会泌尿外科分会尿控学组委员
山东省医师协会男科学医师分会肿瘤外科亚专业委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会泌尿系结石亚专业委员
山东省抗癌协会泌尿外科分会肿瘤学组委员
目前主持山东省省级课题2项；发表SCI收录论文11篇，其中通讯及一作发表单篇SCI最高影响因子5.515；中文核心A类论文3篇；编译人民卫生出版社医学专著4部；获2019年全国PC Fans前列腺Ca知识竞赛总冠军及最佳个人。
2016年前后，免疫检查点抑制剂横空出世，其在包括晚期泌尿系肿瘤在内的各种实体瘤的治疗中均显示了良好的安全性和疗效。自2016年5月以来，美国FDA 先后批准了五种PD-1/PD-L1 单抗用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。在国内，替雷利珠单抗是首个且目前唯一获批尿路上皮癌适应症的PD-1单抗。近来免疫检查点抑制剂在晚期尿路上皮癌的一线应用逐渐成为新的研究热点。2017年，基于IMvigor210[1]队列1及KEYNOTE-052[2]两项研究，美国FDA先后批准阿替利珠单抗和帕博利珠单抗用于不能耐受顺铂化疗患者的一线治疗。一线免疫治疗的有效率和中位生存时间与非顺铂化疗相近，但是副反应更少。而对于可耐受顺铂的人群，研究者也在不断探索多种联合的方式，以期进一步改善患者的整体预后。
2020年ESMO年会上公布了两项备受瞩目的晚期尿路上皮癌一线联合治疗的临床研究结果，即KEYNOTE-361研究和DANUBE研究。
KEYNOTE-361[3]是一项帕博利珠单抗联合化疗对比免疫单药和化疗的Ⅲ期多中心开放性随机对照研究，截止2018年6月29日，在全球共入组1010例患者。
从基线情况看，肝转移患者比例和化疗方案选择在三个治疗组之间较为均衡。
KEYNOTE-361研究的主要研究终点：与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组的中位PFS延长1.2个月(8.3 vs 7.1个月,HR=0.78,P=0.0033)；中位OS延长2.7个月(17 vs 14.3个月,HR=0.86,P=0.0407）,但令人遗憾的是，虽然在数值上有获益趋势，但P值均未达到统计学差异。
安全性：不良反应以贫血、恶心、疲乏、中性粒细胞减少症等为主，帕博利珠单抗+化疗组患者不良事件发生情况与单纯化疗组相当（≥3级不良反应发生率为87.4% vs 81.9%），帕博利珠单抗组患者的不良事件与之前的研究表现一致，总体不良反应发生率较化疗更低。
另外一项DANUBE研究[4]是度伐利尤单抗联合或不联合Tremelimumab对比标准化疗方案一线治疗mUC的Ⅲ期、开放标签、全球多中心随机对照临床研究，共入组了1032例无法手术切除的晚期或转移性尿路上皮癌患者，随机纳入3个治疗组。
各治疗组的基线特征基本均衡，肝和或肺转移占52%～55%,PD-L1高表达占60%，约57%患者耐受顺铂。
结果显示，在PD-L1高表达患者中，度伐利尤单抗治疗组与化疗组相比，中位OS无显著差异(14.4 vs 12.1个月,HR=0.89,P=0.3039)。整体人群中，双免联合组与化疗组相比，中位OS也无显著差异(15.1 vs 12.1个月,HR=0.85,P=0.0751）。虽未达主要研究终点，但亚组分析显示，双免联合治疗在PD-L1高表达人群中相较化疗组有更多的OS获益(中位OS:17.9 vs 12.1个月,HR=0.74)。
度伐利尤单抗治疗组与化疗组OS（ PD-L1高表达）
度伐利尤单抗+Tremelimumab vs 化疗组OS（整体人群）
度伐利尤单抗+Tremelimumab vs 化疗组OS（PD-L1高表达）
安全性方面，最常见的3～4级治疗相关不良事件在双免联合组是血清脂肪酶升高，在化疗组是中性粒细胞减少和贫血。免疫联合和单药组的整体不良反应发生率均远低于化疗组。
由此可见，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗前移至与化疗联合成为目前晚期尿路上皮癌临床研究的热点，但综合去年的IMvigor130研究以及今年的DANUBE、KEYNOTE-361等大型Ⅲ期临床研究结果显示，免疫与化疗联合并未获得有统计学差异的疗效提高及生存获益，但值得注意的是，在DANUBE研究中通过进一步亚组分析发现，PD-L1高表达患者双免疫联合治疗组较化疗组有OS获益，这说明对于晚期尿路上皮癌，尽管含顺铂方案化疗仍然是一线治疗主流，但如何从晚期尿路上皮癌患者中早期筛选出PD-L1高表达这部分患者，将有望改变此类患者的治疗结局，从现有数据来看，免疫治疗前移至联合化疗的远期意义仍有待进一步深入研究。
专家点评
泰山学者特聘专家，山东省智库高端人才，第四届“国之名医”称号
山东省泌尿系疾病精准实验室主任，山东大学前列腺疾病研究中心主任
卫健委微创与腔镜全国考评委员会泌尿科专业委员会副主席
中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南副主编
中国医师协会中西医结合泌尿外科专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员
中国中药协会男科药物研究分会副主任委员
中国人体健康促进会泌尿肿瘤分会副主任委员
中国医师协会男科和性医学分会常委
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康专业委员会常委
中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会常委
山东省医师协会泌尿外科分会主任委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员
山东省卫健委前列腺癌科技创新联盟理事长
对于晚期UC患者，顺铂依然是耐受铂类化疗患者的一线选择。ICIs用于晚期膀胱癌二线治疗已得到NCCN指南推荐。ICIs（帕博利珠单抗、阿特珠单抗）也已被NCCN指南推荐用于顺铂不耐受的PD-L1高表达晚期UC患者一线治疗。在KEYNOTE-052研究中，晚期尿路上皮癌帕博利珠单抗单药治疗的ORR可达24%，而PD-L1阳性（CPS≥10%）患者ORR可达39%；IMvigor210研究中阿替利珠单抗单药中位OS可达15.9个月，基于PD-L1表达的分层分析虽未看到明显差异，但获得缓解患者中TMB表达相对较高。
目前通常认为ICIs在尿路上皮癌患者中的良好疗效是与其自身较强的免疫原性、较高的PD-L1表达水平、较高的TMB水平分不开的。化疗虽有效率高，但远期效果差强人意，且副作用大，而免疫治疗可激活机体抗肿瘤免疫效应，且一旦有效，疗效通常维持更持久，免疫疗法和化疗的联合在理论上可起到互补作用。PD-1/PD-L1抑制剂也在各项大型研究结果公布的基础上不断改写尿路上皮癌的国际指南。
免疫治疗在晚期尿路上皮癌的一线维持治疗方面也有探索，JAVELIN Bladder 100研究[5]是2015开始的一项随机、多中心Ⅲ期临床试验，旨在探索免疫联合最佳支持治疗（BSC）作为一线维持治疗在局部晚期或转移性UC患者中的疗效。该研究纳入700例接受过以铂类为基础的诱导化疗且疾病未出现进展的局部晚期或转移性UC患者。按1∶1随机分至Avelumab+BSC一线维持治疗组和BSC单独治疗组。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS和安全性等。
JAVELIN Bladder 100研究显示，Avelumab+BSC一线维持治疗组相比BSC单独治疗组可明显延长患者的OS，全人群中位OS分别为21.4个月和14.3个月(HR=0.69,P＜0.001)。在PD-L1表达阳性人群中， Avelumab+BSC组的中位OS尚未达到但前景可观，因为BSC组已达到17.1个月(HR=0.56,P<0.001)。这项研究提示我们，对于晚期一线化疗敏感人群而言，尤其顺铂敏感人群，更适合在一线化疗的疗效维持阶段开始使用PD-1抑制剂，该方案能够为患者带来更长的生存获益。
该研究亚组分析结果显示，在ECOG PS评分=0、PD-L1阳性等亚组中，接受Avelumab+BSC一线维持治疗患者的OS获益均优于单独BSC治疗组。表现和全体人群一致。
此外，IMvigor130[6]是首个公布结果的晚期一线免疫联合方案的Ⅲ期研究，标准化疗基础上联合阿替利珠单抗可将中位PFS从6.3个月延长至8.2个月，且中期OS分析显示，无论是否联合标准化疗，一线使用阿替利珠单抗的患者OS均可延长至约16个月，且PD-L1高表达组（IC 2/3）OS获益更明显。
本次ESMO大会上公布的KEYNOTE-361和DANUBE研究虽未达统计学终点，但在联合治疗组看到了生存获益趋势，且PD-L1高表达的患者有更大获益。在3～4级不良反应发生率方面，ICIs低于化疗，相对更安全。相信随着一线ICIs联合化疗、新的ICIs和靶向药物的研究的不断开展，联合治疗将会是ICIs的未来发展方向。而如何提高疗效、降低irAE，免疫治疗优势人群的早期、精准筛选作为目前的研究热点就显得尤为重要。总之，我们期待CheckMate-901、NILE以及国内目前正在进行的替雷利珠单抗联合标准化疗的BGB-A317-310研究结果的陆续公布，相信这些重要研究结论将给临床带来更多启示和参考。
[1] Powles T, Durán I et al. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):748-757.
[2] Balar AV, Castellano D et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1483-1492.
[3] ESMO 2020, LBA23.
[4] ESMO 2020, 697O.
[5] ASCO 2020, LBA1.
[6] ESMO 2020, LBA14.
仅供医疗卫生专业人士参考
排版编辑：Cole
苏公网安备32059002004080号
