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【医诺学院】龙浩教授和杨衿记教授点评:重新认识塞瑞替尼,ASCEND-8研究亚洲亚组分析惊喜频出,ALK精准之路欣欣向荣

2020年10月14日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,ASCEND-8研究的亚洲亚组数据惊艳亮相,3年OS率高达93%,3年PFS高达59%。该研究结果令人惊喜,使从事肺癌治疗的临床医生重新认识了该药物的疗效。近日,【肿瘤资讯】有幸邀请到中山大学附属肿瘤医院的龙浩教授广东省人民医院的杨衿记教授共同讨论解读ASEND-8研究亚洲亚组分析亮点,并畅谈ALK抑制剂的临床选择策略与未来展望,以飨读者。肺癌医诺学院FIN(1)-pdf.jpg

               
龙浩
主任医师、教授

中山大学附属肿瘤医院肺癌首席专家、临床医学科学家、胸科副主任

中山大学肺癌研究所所长
中山大学肺癌专家委员会主任、首席专家
中国医师协会胸科医师分会肺癌专家委员会委员
Thoracic Cancer编委

               
杨衿记
肿瘤学博士、主任医师、博士生导师

广东省人民医院肿瘤中心主任、肿瘤中心肺一科主任
广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学学会(CSCO)理事

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中国国内ALK TKI一线获批情况、以及临床决策考量

龙浩教授:针对ALK通路有诸多的药物选择,包括一代、二代、三代甚至令人期待的四代药物都在研发之中。在一线治疗的选择,以往通常应用的是克唑替尼和阿来替尼,令人欣喜的是,塞瑞替尼又在2020年5月28日在我国获批作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗,目前针对ALK阳性NSCLC患者的一线治疗共有3种药物选择——克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。

而选择药物的临床考量因素,第一点必然是疗效,在疗效相同的情况下,再针对药物相关的不良反应进一步考量。在这种情况下,个人认为克唑替尼在一线治疗中的地位较以前落后,现在我们在一线治疗中的选择主要使用塞瑞替尼和阿来替尼。而根据塞瑞替尼在ASCEND-8研究中最新的结果,尤其是亚洲人群数据令人备受鼓舞,塞瑞替尼在疗效、副作用方面似乎都不逊色于阿来替尼,这将对未来的临床决策产生很大的影响。

ASCEND-8研究亚洲人群疗效令人鼓舞,对未来临床实践和指南改写有重大意义

杨衿记教授:之前,个人对于ASCEND-8研究并未抱有太大期望,因为该研究可能与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)的故事类似,由于对于一代TKI的疗效不甚满意,进而开发二代药物。二代药物在临床前数据、患者的初步疗效的表现优于一代药物,但因其同时覆盖EGFR野生型患者,所以毒性表现较强。ASCEND-8研究是否重现了类似的故事呢?在今年ESMO大会报道更新后,结果令人震撼。该Ⅰ期研究重点关注其药代动力学(PK)参数(主要终点),全球范围内高达306例患者入组,每组患者90~100例。一组是传统的750mg空腹组,另外两组中,特别是450mg随餐组表现出非常不错的PK参数和客观反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)等次要终点结果,450mg随餐组的药物暴露时间、相对剂量强度和安全性等都显著胜于另外两组。毒性方面,450mg随餐组胃肠道不良事件(AE)的发生率显著减少,特别是腹泻、呕吐,一般都是Ⅰ~Ⅱ级,并且发生率很低,Ⅲ~Ⅳ级则更少,患者的依从性提高,使得药物暴露的量、暴露强度都优于750mg空腹组。初步来看,亚洲人群虽然还没有成熟的总生存期(OS)数据,但450mg随餐组的3年OS率高达93%(ALEX研究中阿来替尼的3年OS率为67%)。虽然塞瑞替尼和阿来替尼缺乏头对头比较的研究,ASCEND-8作为Ⅰ期研究也存在样本量相对偏少的问题,但来ALK突变晚期NSCLC一线治疗使用ASCEND-8研究模式可能拥有更好的5年OS率趋势,患者是否可以获得更好的OS,非常值得期待

在现实的临床实践中,对于ALK突变晚期NSCLC患者,多种药物的选择和精准治疗必然使得患者的生活质量、生存期显著获益。对于5年OS率而言,之前的EGFR TKI研究只有30%左右,目前ALEX研究可达62.5%,未来塞瑞替尼等ALK TKI是否会获得70%、甚至80%的5年OS率,甚至8~10年的生存报道,这些都将使ALK黄金突变更加具有现实意义。科技进步造福人类,最终体现在ALK突变晚期NSCLC这个故事里,个人认为ALK TKI的故事已经远比EGFR TKI的故事更加精彩,ASCEND-8研究对未来中国肺癌的临床实践、以及对未来的指南改写都具有重大意义,我非常支持这项研究

龙浩教授:塞瑞替尼以往被大家所质疑的就是药物相关性不良反应,最多的是胃肠道不良反应,也正是这个原因限制了塞瑞替尼在中国的广泛使用。诺华公司为此进行大量研究,通过降低剂量和随餐服用的方式,ASCEND-8研究结果成功解决了诸多疑虑。首先,这个研究的目的不是探索生存问题,而是药代动力学方面的研究。但是现有数据整体上来看,尤其是包含我国台湾患者在内的74例亚洲亚组患者的数据已经超出了我们的意料,在药代动力学方面,血药浓度450mg随餐组优于600mg随餐组和750mg空腹组,可能是由于胃肠道不良反应降低从而提高了患者的依从性。另外,在OS方面,450mg随餐组的3年OS以及无进展生存(PFS)结果都非常理想,甚至虽说没有头对头比较,但不会比阿来替尼差

展望未来:精准之再精准,精准之联合,ALK TKI开启肿瘤治疗新篇章

杨衿记教授:精准医学追求精益求精。首先,尽管都是ALK阳性,但ALK包含不同的融合伴侣,约80%~90%都是人类棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4),其他融合伴侣的情况如何,目前仍缺乏一些大规模的多中心真实世界研究。ALK-EML4融合伴侣中又分为V1、V2、V3变体等,这些变体对于不同代数的ALK TKI,以及具体不同药物的疗效有无差别,是我们未来要走的精准再精准之路。第二,药物需要很好地穿透血脑屏障对脑转移有疗效,那么对于脑转移有无细分,比如脑转移可能包括脑实质转移、脑膜转移、脊髓转移,甚至既有脑实质也有脑膜、脊髓转移的复杂情况,针对这些方面有无更好的精准药物方案,或者药物之间有无疗效差异。

龙浩教授:针对ALK突变型患者的疗效而言,作为众所周知的钻石突变、黄金突变,ALK TKI治疗的疗效越来越好,患者的生存时间越来越长。随着生存时间的延长,面临的问题也会越来越多,范围也会越来越广。首先,在辅助治疗、新辅助治疗层面,ALK TKI仍需要更多的探索。其次,晚期患者的治疗方面也存在着很多的问题,我们面临着不同的耐药模式、不同的联合用药方式等问题。既往单药取得很好的疗效,但一旦出现相关的耐药后存在共突变等其他特殊情况下,如何使ALK TKI的作用效果最大化,如何选择,都将是未来探索的主要方向。目前有第一代、第二代、第三代ALK TKI,甚至正在研究的第四代TKI,当第一代TKI耐药后检测到相关的不同突变,有无可能联合用药,比如联合化疗、联合抗血管生成,局部进展是否可以联合外科手术,甚至未来联合免疫治疗,这些方向也可能有所突破。事实上,目前对于免疫治疗以及靶向药物的联合和它们相互之间的关系,我们的了解还远远不够,我想未来经过进一步的研究会有所突破,我们的认识会进一步深刻。 

关于2020 ESMO大会发布塞瑞替尼ASCEND-8亚洲亚组的更多内容

ASCEND-8研究设计和亚洲亚组分析的意义

ASCEND-8研究为随机交叉食物效应研究,旨在探索随餐给药减量方案对比750mg空腹的安全性及有效性。2015年4月20日至2017年11月21日,研究共入组24个国家87个中心的306名患者,其中37%的患者为包括中国台湾患者在内的亚洲人群。

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图1. 研究设计

今年ESMO上,对比塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹疗效和安全性的ASCEND-8研究亚洲人群数据首次向全球公布。截至数据截止(2020年3月6日),74例初治的亚洲患者构成了亚洲亚组(450mg随餐组,n=29;600mg随餐组,n=19;750mg空腹组,n=26)。基线时,450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者(44.8% vs 26.9%),而除性别、脑转移/骨转移(450mg组脑/骨转移发生率更高)外,各组间亚洲人群基线特征无显著差异,因此,尽管研究为Ⅰ期临床研究,但各组间具有可比性。数据截止时,亚洲亚组有38名(51.4%)患者仍在进行治疗,停止治疗的最常见的原因是疾病进展(25/74,33.8%)。

表1. 患者基线情况

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塞瑞替尼450mg随餐服用在亚洲人群中疗效优异,3年OS可达93%

① 3年生存率创新高,450mg随餐组达93.1%

亚洲亚组患者中,三组的中位OS均未达到。在12个月、24个月、36个月OS率方面,450mg随餐组均更佳。450mg随餐组和750mg空腹组的12个月OS率分别是96.6% vs 80.6%,24个月和36个月OS率均为93.1% vs 70.9%。

表2. 中位OS和OS率

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图2. OS曲线

② 450mg随餐组近六成患者3年无进展

亚洲亚组中,450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组经BIRC评估的中位PFS分别为不可估(NE)、21.9个月和8.2个月。与750mg空腹组相比,450mg随餐组的12个月、24个月、36个月PFS率在数值上均更高,450mg随餐组和750mg空腹组的12个月PFS率分别是85.8% vs 42.3%,24个月PFS率分别是58.9% vs 22.0%,36个月PFS率分别是58.9% vs 0。

表3. BIRC评估的PFS

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图3. BIRC评估的PFS曲线

③初始强效,持久反应

亚洲亚组中,基于BIRC评估的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)与总体初治人群相当。450mg随餐组的ORR和DCR在数值上均高于750mg空腹组,两组的ORR分别是82.8%和76.9%,DCR分别是96.6%和88.5%。

表4. BIRC评估的疗效

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450mg随餐组和750mg空腹组的起效时间相当,中位起效时间(TTR)均为6周,而两组的中位缓解持续时间(DOR)分别是NE和13.2个月,此外,450mg随餐组3年DOR率为68.2%。

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图4. BIRC评估的DOR曲线

塞瑞替尼450mg随餐服用在亚洲人群中依从性和安全性都优于750mg空腹组

① 提高患者依从性,剂量强度增加

药物暴露方面,450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度分别为96.73%和85.82%。450mg随餐组的中位治疗暴露时间相比750mg空腹组延长了3.5个月(96.14周 vs 82.21周)。

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图5. 450mg随餐组与750mg空腹组患者中位相对剂量强度和中位治疗暴露时间

② 450mg随餐有效降低胃肠道毒性

安全性方面,和750mg空腹组相比,450mg随餐组可显著降低胃肠道不良事件(AE)发生率。450mg随餐组、600mg随餐组和750mg空腹组任意级别胃肠道AE(恶心、腹泻和呕吐)的发生率分别是82.8%、78.9%和96.2%。三组中各有1例(3.4%)、1例(5.3%)和2例(7.7%)患者发生3/4级胃肠道AE。

表5. 胃肠道AE情况汇总

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ASCEND-8研究海报:

海报下载链接

参考文献

1. Cho et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. 2020 ESMO Abs 1348P.

2.J.-C. Soria et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 389, 917–929 (2017).

3. B. C. Cho et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)–Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255–1265 (2019).


MCC号ZYK2201851有效期2023-01-12,资料过期,视同作废。

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责任编辑:MJ
            排版编辑:Vincent
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