低位局部进展期直肠癌是结直肠肿瘤治疗的难点。对于这部分患者，我们不仅要力求彻底地根治肿瘤，而且要追求最大限度地保全患者的肛门功能。目前，局部进展期直肠癌的标准治疗模式是新辅助放化疗后手术，但是仍然有20%左右的患者对放化疗不敏感，甚至出现进展。近期研究显示，MSI-H结直肠癌患者对以5-Fu为基础的化疗或放化疗相对不敏感，却是免疫治疗潜在受益人群，且新辅助免疫治疗治疗早期MSI-H结肠癌效果惊人。我们据此推测，在治疗决策前明确患者的分子分型十分重要。
本文报道一例年轻的低位局部晚期直肠癌患者，经过我们MTB团队会诊，明确分子分型为MSI-H，给予新辅助免疫治疗，取得临床完全缓解，并接受了保全括约肌的观察等待处理，现将病例分享给大家。
病史简介
患者XXX，女，19岁
初诊时间：2019年2月。
主诉：便血2月余。
查体：浅表淋巴结（-），心肺（-），入肛3cm可及直肠近环周肿物，后壁为主，质硬，固定，指套见血染；肛周压痛明显。
家族史：祖父67岁患“结肠多发息肉”，外祖父50余岁患“肝癌”。
辅助检查
超声肠镜：距肛3-8cm肿物，直肠癌UT3N+。
盆腔MR：直肠中下段不规则肿物，长度58mm，累及肠管超1/2周径，骑跨腹膜反折，考虑为直肠癌T3，肛管未见受累；直肠系膜内、骶前淋巴结考虑转移；左侧髂内外血管旁淋巴结，考虑转移; MRF+; EMVI+。
PET-CT：直肠下段不规则块状高代谢灶，考虑直肠癌，肿瘤浸润肠壁全层，局部突破浆膜层；直肠周围间隙、骶前区、乙状结肠系膜及左侧髂血管旁多发肿大淋巴结，代谢不均匀增高，考虑转移。
初诊印象
丁培荣教授：
1.局部晚期直肠癌，ESMO风险分层极高危组；标准治疗是长程新辅助放化疗后手术，但患者为年轻未婚未育女性、超低位直肠癌，放化疗后将丧失生育功能，生存质量也将明显受损；
2.虽然家族史不典型，不符合阿姆斯特丹标准和贝塞斯塔标准，但患者非常年轻，爷爷曾患“结肠多发息肉”，不能完全排除林奇综合征可能，建议进一步分子检测再决定治疗策略。
完善检查
免疫组化：MLH1（+）, PMS2（+）, MSH2（-）, MSH6（-）
MSI检测：微卫星高度不稳定（MSI-H）
NGS基因检测：KRAS突变（p.G13D EX2），
MSH2 胚系致病突变，
MSI-H, TMB-H
诊断
低位直肠腺癌cT3N2bM0 IIIC期 EMVI(+) MRF(+)
ESMO危险分层：进展期（极高危组）
林奇综合征
第一次MTB讨论治疗决策
MTB成员：分子病理王芳教授；结直肠外科丁培荣教授；生物治疗科张晓实教授、李丹丹教授
意见
1. 患者局部晚期直肠癌，ESMO风险分层极高危组，标准治疗是长程新辅助放化疗后手术，但患者为年轻未婚未育女性、超低位直肠癌，放化疗后将丧失生育功能，生存质量也将明显受损，需要充分告知，如果选择放化疗建议采用全程新辅助模式（TNT）；
2. 患者是林奇综合征，dMMR/MSI-H，TMB-H，多项研究已证实MSI-H患者对放化疗敏感性差而对免疫治疗效果好，特别是在2018年ESMO会议上报告的NICHE研究，这类患者对新辅助免疫治疗反应极佳，可作为一种治疗选择提供给患者；需要充分告知治疗的风险及治疗中进展可能；
3. 患者肿瘤风险分层属极高危组，如选择新辅助免疫治疗建议参考NICHE研究使用抗PD-1+抗CTLA-4双免疫治疗；
4. 因患者检测发现MSH2致病性胚系变异，建议患者要严格按照NCCN遗传性结直肠癌指南进行Lynch综合征相关表型筛查；同时动员患者家族成员接受基因变异验证和表型筛查。
与患者及家属充分沟，最终选择新辅助免疫治疗；使用抗PD-1+抗CTLA-4双免疫治疗，计划4程后复查，评估疗效及手术可行性。治疗期间密切监测免疫治疗毒副反应
初始治疗
2019年2月至2019年4月行3程pembrolizumab 100mg q3w，第2-3程联合ipilimumab 50mg免疫治疗；便血症状显著缓解。
2019年4月免疫治疗过程中出现头痛、呕吐、视力下降，MTB考虑“免疫治疗相关中枢神经系统毒性”，经张晓实主任多次组织会诊后予大剂量激素治疗后好转。（毒副作用处理另文介绍）
2019年6月中枢神经系统不良反应消失，予缓慢减量、停用激素。
2019年7月，中止免疫治疗3个月后，全面评估：
直肠指检：未及明确肿物。
MRI：直肠中段壁增厚，下缘距肛缘78mm，累计肠管小于1/2周径，符合直肠癌，直肠系膜内、左侧髂内外血管旁淋巴结，较前缩小，MRF可疑阳性。
肠镜：未见明显肿物，距肛门8-10cm粘膜充血，病理为炎症。
第二次MTB讨论治疗决策
1. 目前临床评价cCR，可按照常规治疗行手术，争取超低位保肛，告知术后排便功能受损以及病理完全缓解可能；
2. 考虑患者保肛保功能意愿强烈，可考虑按照观察等待（Watch&Wait）策略密切随访观察；告知观察过程中出现肿瘤再生长及转移的风险；
3. 如接受观察等待，建议继续免疫治疗共2年时间;考虑患者双免疫治疗期间曾出现严重不良反应，建议改用抗PD-1抗体单药治疗，治疗期间密切监测毒副反应。
充分沟通后患者选择观察等待，并继续PD-1抗体单药治疗
后续治疗
2019年7月开始继续行pembrolizumab 200mg q3w 治疗
2019年9月至2020年5月，多次复查：
直肠指检、肠镜及直肠MRI评估为cCR，患者回归社会，正常学习生活。
2019年9月
2019年12月
2020年5月
2020年4月MR
病例小结
1.局部进展期直肠癌新辅助治疗也应该重视分子分型
分子分型不仅对靶向治疗、免疫治疗有重要指导意义，对传统的化疗和放化疗也有重要指导意义。特别是MSI-H/dMMR患者，对传统化疗或放化疗敏感性差，治疗前明确MSI/MMR状态非常重要。
2. MSI-H结直肠癌中直肠癌所占比例约为20%，或者说约2%直肠癌患者为MSI-H。
有研究认为多数MSI-H直肠癌是林奇综合征相关，因此临床上可根据患者的家族史、发病年龄等特点来协助发现可疑的患者。当林奇综合征的变异发生在MSH6或PMS2基因时，可以发生外显不全的现象，表现在家族史不明显，因此对年轻直肠癌患者即使家族史不明显也要注意行MSI/MMR检测。
3.NICHE研究显示在相对早期的结肠癌新辅助免疫治疗可获得奇效，本病例及我们前期的研究显示对于局部非常晚期的MSI-H病例，新辅助免疫治疗同样能取得显著的效果。虽然本病例采用的是双免疫治疗策略，但是PD-1抗体单药同样也可能取得良好的效果。因此，最佳的新辅助免疫治疗方案仍然需要进一步探索。
4.观察等待策略源于直肠癌放化疗，观察等待策略为治疗后获得cCR的患者提供器官保全的机会。免疫治疗具有一旦获益疗效持久的特点，而且部分晚期患者能够被免疫治疗治愈（持续CR）。因此，局部晚期直肠癌在免疫治疗后获得cCR理论上也是观察等待策略的理想人群。对于新辅助免疫治疗获得cCR但预计无法手术保全括约肌的患者，在充分知情同意的情况下，观察等待可作为一个备择选项。
5.免疫治疗获得cCR接受观察等待的患者需要继续使用免疫治疗的时间目前暂无数据，保守的做法可以参考晚期患者的使用时间，即持续使用两年；临床实践中部分患者选择1年或更短的时间。
6.免疫治疗毒副作用总体发生率较低，但是仍然有可能发生严重并发症，需要密切监测，即使处理和多学科协作。
排版编辑：肿瘤资讯-CMJ
苏公网安备32059002004080号
