在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会上，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）单药一线以及联合化疗（顺铂+5-FU）一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（r/m HNSCC）的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-048的四年随访总生存（OS）数据结果发布。[1]
同济大学附属东方医院 肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
研究结果显示，相比抗EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗（顺铂+5-FU）的EXTREME方案，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥1和CPS≥20）的r/m HNSCC，以及联合含铂化疗一线治疗PD-L1表达阳性人群和整体人群带来的四年总生存率都显示具有统计学意义和临床意义的优势。 相比EXTREME方案，四年OS率提高了3-5倍[1]。
针对CPS≥20%的人群， 帕博利珠单抗单药组的四年OS率达到21.6%，是EXTREME方案（8.0%）的2.7倍；帕博利珠单抗联合化疗组的四年OS率可以达到28.6%，是EXTREME方案（6.6%）的4.3倍；
在CPS≥1人群中, 帕博利珠单抗单药组的四年OS率为16.7%， 是EXTREME方案（5.9%）的2.8倍； K药联合化疗组的四年OS率可以达到21.8%， 是EXTREME方案（4.1%）的4.3倍；
在总体人群，K药单药组的四年OS率也达到15.4%，是EXTREME方案（6.6%）的2.3倍； K药联合化疗组的四年OS率为19.4%， 是EXTREME方案（4.5%）的4.3倍；
KEYNOTE-048: K药单药，及其联合化疗一线治疗CPS≥20和CPS≥1人群的四年OS[1]
KEYNOTE-048: K药单药，及其联合化疗一线治疗整体人群的四年OS[1]
【肿瘤资讯】在结果公布后的采访了同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼Ⅰ期临床试验中心主任郭晔教授。 郭晔教授就KEYNOTE-048研究四年OS随访结果及早先公布的KEYNOTE-048的最后分析结果对于国内r/m HNSCC临床实践的指导意义进行了全面客观的阐述，并分享了在临床实践中用好免疫治疗的关键。
我国r/m HNSCC的五年生存率仅在5%-10%之间, 当前治疗的困境有哪些？
郭晔教授：过去12年中，r/m HNSCC的治疗一直采用含铂化疗联合抗EGFR靶向药物西妥昔单抗，一种联合治疗策略。但不管何种化疗方案与西妥昔单抗联合，似乎都达到瓶颈，患者生存期约10个月。这意味着接受靶向联合化疗的患者在一定时期后会产生耐药，进而出现疾病进展，导致死亡。
KEYNOTE-048研究有何亮点？
郭晔教授：KEYNOTE-048研究对r/m HNSCC的治疗具有里程碑意义。KEYNOTE-048研究最主要的亮点在于其设计了两个试验组，其一是帕博利珠单抗单药治疗组，其二是帕博利珠单抗联合含铂化疗的联合治疗组。从2018年在欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会首次公布KEYNOTE-048的中期分析结果，到2019年ASCO公布最终分析结果，到2020年ASCO公布了PFS2的数据，KEYNOTE-048研究结果证明了帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的r/m HNSCC, 或者联合含铂化疗一线治疗整体人群较传统靶向联合化疗带来更大的生存获益。
KEYNOTE-048四年OS随访数据的最核心意义是什么？
郭晔教授：今年ESMO公布48个月的OS随访研究结果， 我觉得也是非常了不起的。
既往针对r/m HNSCC治疗的临床研究在两年随访时的分析结果已经是非常成熟的数据，那为什么还要做四年的OS随访分析呢？
对该问题的回答凸显出了免疫治疗的一项优势。因为，免疫治疗有可能让一部分患者获得非常长，甚至超过两年的疾病控制。而免疫治疗的耐药发生率又比较低，所以患者可获得很长的肿瘤缓解期，进而有很长的生存期，甚至极少部分患者也有可能实现治愈。这是目前KEYNOTE-048研究带来的重要意义。
在临床实践中，如何选择帕博利珠单抗单药一线治疗和免疫联合化疗一线治疗？
郭晔教授：传统一线治疗的靶向联合化疗方案并无优势人群筛选过程，即所有患者均用同样的方案，即使部分患者并不能从靶向治疗中获益，但因为没有好的生物标志物，所以只能无选择地应用靶向联合化疗方案。
但KEYNOTE-048研究为临床实践带来了改变。首先，这项研究设置了亚组分析，尤其是肿瘤细胞和免疫细胞的联合PD-L1表达的评分体系，即CPS评分。临床可以根据生物标志物来选择治疗方案，让免疫治疗更精准。
临床实践中，对于PD-L1 CPS＜1的未经系统治疗的r/m HNSCC患者，不适宜选择帕博利珠单抗单药，而应选择帕博利珠单抗联合化疗一线治疗。而对于绝大部分（85%）r/m HNSCC患者，PD-L1表达阳性；尤其是PD-L1 CPS≥20的患者，选择帕博利珠单抗单药治疗和选择帕博利珠单抗联合治疗带来的OS获益类似。无需让患者暴露于毒性相对较高的化疗方案，仅适用帕博利珠单抗单药一线治疗即可。
对于肿瘤负荷比较高，需要迅速缩瘤的患者如何选择一线治疗方案？
郭晔教授：对于肿瘤进展快、局部复发或迫切需要得到肿瘤缓解的患者，临床还存在未解问题。例如，若患者PD-L1检测CPS≥20或者更高，一线治疗适宜选择帕博利珠单抗单药。但若肿瘤生长速度快，迅速缩瘤需求迫切，治疗初期就可能需要联合化疗。
虽然化疗药物起效较快，但治疗两周期后副作用即显现。对于特殊患者，临床医生需要根据患者的基本情况来判断是选择帕博利珠单抗单药治疗还是帕博利珠单抗联合化疗的联合方案。这就要求临床医生除了了解患者的PD-L1表达情况，还要掌握患者基本情况，以确定患者是否能够耐受化疗这种联合治疗模式。
KEYNOTE-048研究结果显示帕博利珠单抗单药一线治疗ORR不如EXTREME方案，但为什么还能获得显著的长期生存？用ORR、PFS来评估免疫治疗的疗效是否合适？
郭晔教授：因为免疫治疗是通过激发患者的免疫细胞杀伤肿瘤，所以可以判断这种治疗模式并非即刻产生疗效的治疗，至少多数患者并非即刻产生疗效。相对靶向治疗，ORR并非客观反应免疫治疗疗效非常好的研究终点。这与传统细胞毒药物或靶向药物大不同。
虽然与化疗、靶向治疗相比，免疫治疗起效相对慢，但免疫治疗能够厚积薄发。而且，临床实践中也发现很多接受PD-1单抗治疗的患者虽然经影像学评估未发现肿瘤显著缩小，但患者却主诉症状减轻，食欲体能提升，生活质量提高。尤其部分患者会出现所谓的假性进展，即肿瘤虽然增大，但患者感觉良好，且若选择继续治疗，肿瘤仍然能得到很好的控制。这提示，免疫治疗时代，医生不能依据既往经验，仅根据影像学检查结果来做临床决策，即并非肿瘤缩小才有效。
除了OS之外，还有哪些指标能比较客观全面反映免疫治疗的疗效？
郭晔教授：在所有肿瘤药物研究中，OS指标当然是最重要的研究终点，因为只有患者的总生存延长，才能够最大程度地体现抗肿瘤疗效。除此以外，个人觉得DOR也是另一非常重要的指标；即能够获得肿瘤持久缓解的患者，总生存往往也会得到延长。举例来讲在KEYNOTE-048研究中获得肿瘤缓解的患者的缓解期甚至可以超过20个月。所以可以预判这些患者的OS会更长，甚至超过30个。
KEYNOTE-048: K药单药一线治疗CPS≥20和CPS≥1人群四年随访ORR & DOR[1]
KEYNOTE-048是否会改变r/m HNSCC的临床实践？
郭晔教授：KEYNOTE-048研究四年OS结果提示，帕博利珠单抗单药与帕博利珠单抗联合化疗一线治疗可以分别为部分和整体的r/m HNSCC人群带来持久的生存。
基于KEYNOTE-048研究的中期和最后分析结果，美国、欧盟和日本的药品监管部门已经批准了K要单药一线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥1），及其联合化疗一线r/m HNSCC的适应证。2020年CSCO头颈部肿瘤（非鼻咽癌）的诊疗指南也给帕博利珠单抗的两种治疗方案Ⅱ级专家推荐（1A类证据级别）。
我认为，KEYNOTE-048研究除了在设计和实施均非常完美外，其关于PFS2以及最新公布的四年OS长生存随访结果都预示着无论是帕博利珠单抗还是帕博利珠单抗联合化疗的方案，未来会成为复发转移头颈部鳞癌一线治疗的“金标准”。
[1] Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy(chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51
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