对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗（ET）已经成为首选的治疗方案，今年ESMO年会乳腺癌内分泌治疗领域除了重磅随机对照研究结果公布外，还公布了两项HR+/HER2-进展期乳腺癌的真实世界研究，探索了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗格局和真实世界的治疗模式。本次邀请胡夕春教授深入解读这两项研究。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。
欧洲HR+/HER2-局部进展或转移性乳腺癌的一线治疗格局（摘要号：321P）
CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗（ET）是欧洲激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）局部进展或转移性乳腺癌（进展期乳腺癌ABC）的推荐治疗选择。和临床研究人群相比，真实世界临床实践中的患者的人口学和疾病特征更多样，可能导致不同患者亚组治疗格局和结局的不同。
研究结果显示：CDK4/6i+AI和CDK4/6i+FUL是欧洲最常用的HR+HER2-ABC患者的一线治疗，和国际指南一致。CDK4/6i的使用根据国家的不同而不同，在西班牙、意大利为70%左右。对于不同的患者类型，除了ECOG为2/3/4的患者，其他患者类型的一线治疗方案均为CDK4/6i+AI和CDK4/6i+FUL，已成为HR+HER2-ABC患者治疗标准。
通过法国，德国，意大利和西班牙肿瘤科医生方便取样纳入的样本，从后续10个就诊患者病历中获取数据，入组时间为2019.10-2020.2。
患者需达到以下标准：提取数据时患者年龄≥18岁；诊断ABC（首诊时为ⅢB，ⅢC或Ⅳ期，或早期乳腺癌后发生进展性复发）；提取数据时正在活跃接受药物治疗ABC；分析提取数据时接受1L治疗的HR+/HER2-ABC患者。
描述性分析患者的人口学特征，临床特征，早期乳腺癌治疗史，和1L治疗开始时特征。分析根据1L治疗分类，国家，年龄，临床特征和治疗情境分层，使用多变量逻辑回归探索人口学和临床特征与接受1L CDK4/6i方案的相关性。研究接受西方人体试验委员会（IRB）豁免（AG8643）。
结果
样本由906例患者构成，26%来自于法国，25%来自于德国和意大利，24%来自于西班牙。35%的患者为首诊早期乳腺癌后疾病复发，65%的患者首诊时即为ABC。17%为局部进展期乳腺癌，82%为转移性乳腺癌。具有转移性疾病的患者，49%存在内脏转移，19%为非内脏转移（不包括仅有骨转移的患者），32%为仅有骨转移。
313名具有复发性疾病的患者中，44%接受化疗治疗早期乳腺癌，平均化疗持续时间为5.1个月（标准差：4.8）。71%的患者接受内分泌治疗（ET）治疗早期乳腺癌，平均ET持续时间为44.4个月（标准差：20.3）；在这些患者中，40%为ET敏感（在ET结束后＞12个月复发），60%为原发ET耐药（ET结束后≤12个月复发）。
接受进展期1L治疗的所有患者中，近60%的患者接受了CDK4/6i+内分泌治疗，其中42%接受了CDK4/6i+AI，14%接受了CDK4/6i+FUL，23%接受了化疗（单药或联合其他非CDK4/6i药物），17%接受单纯ET治疗，4%接受了其他靶向治疗±ET，1%接受了其他治疗。在所有国家中，CDK4/6i联合方案是最常用的1L治疗方案，在西班牙和意大利近70%。
图1：不同国家HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的方案分布
大多数接受CDK4/6i+AI的患者为绝经后（86%），初诊晚期乳腺癌（72%），一般状况较好（ECOG 0/1，93%）。接受CDK4/6i+FUL的患者具有最大比例的复发性疾病，很多都有内脏转移（61%）。
图2：按照年龄、肿瘤特征和初始治疗状态分组的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗分布
除了ECOG 2，3或4分患者外，所有亚组中CDK4/6i+AI是最常用的1L治疗。复发性疾病患者具有最高CDK4/6i+氟维司群（FUL）治疗比例（25%），而初诊晚期乳腺癌患者最少使用这个方案（8%）。单纯ET治疗根据年龄，主要转移部位和ECOG评分的不同而不同：26%的65岁以上患者接受单纯ET，9%的65岁以下患者接受ET；26%的患者仅有骨转移，18%的患者为非内脏转移，5%的内脏转移患者接受ET单药；37%的患者ECOG评分为2，3或4，13%的患者ECOG评分0或1。
CDK4/6i+AI或CDK4/6i+FUL 1L治疗相关的因素包括：与法国相比，意大利（OR, 2.02; 95% CI, 1.09-3.76; P=0.025）和西班牙（OR, 1.98; 95% CI, 1.11-3.51;P=0.020）接受1L CDK4/6i方案可能性增加显著相关；ECOG评分2，3或4和接受1L CDK4/6i方案可能性降低显著相关(OR, 0.32; 95% CI, 0.17-0.59; P<0.001)；年龄，疾病状态和原发治疗和1L CDK4/6i方案相关性不显著。
IRIS研究：哌柏西利联合方案的真实世界治疗模式和临床结局（摘要号：269P）
哌柏西利是第一个被欧洲药品管理局（EMA）批准联合芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群（FUL）治疗HR+/HER2-局部进展/转移性乳腺癌（ABC）患者的CDK4/6i，而真实世界的证据较少。哌柏西利真实世界观察（IRIS）研究探索了欧洲5个国家哌柏西利+AI和哌柏西利+FUL的有效性，耐受性和结局。
研究结果显示，几乎所有的患者均接受了哌柏西利+内分泌治疗作为一线治疗，哌柏西利+AI/FUL的客观缓解率（ORR）均为80%左右，其中达到PR的患者在60%以上，且无进展生存率和生存率良好。另外，多数患者接受哌柏西利的起始剂量为125 mg/d治疗，整体药物减量率低，其具有良好的耐受性。
方法
回顾性调查2019.7-2020.5期间比利时、德国、意大利、瑞士和英国接受哌柏西利+AI或哌柏西利+FUL的HR+/HER2-ABC患者病历。要求患者开始哌柏西利AI后至少随访6个月，哌柏西利+FUL后至少随访3个月。记录患者的临床特征，治疗模式和结局，包括客观反应率（ORR），临床获益率（DCR），无进展生存率（PFR）和生存率（SR）。
结果
131名医师完成了1017份电子病历记录表格（eCRFs）。开始哌柏西利+AI治疗的平均（±SD）年龄为61.8（标准差：10.8）。开始哌柏西利治疗时，87.7%的患者ECOG评分0或1。911名转移性疾病患者中，261名（49.1%）哌柏西利+AI和175名（46.2%）哌柏西利+FUL的患者有内脏转移。
几乎所有患者接受哌柏西利作为一线治疗（哌柏西利+AI：n=565,97.1%；哌柏西利+FUL：n=276,63.4%）。几乎所有患者的哌柏西利起始剂量为125 mg/d，使用哌柏西利+AI和哌柏西利+FUL的患者药物减量率分别为17.4%和11.6%。
完全缓解（CR）患者：哌柏西利+AI方案中21.3%、哌柏西利+FUL方案中12.8%，部分缓解（PR）患者：哌柏西利+AI方案中62.6%、哌柏西利+FUL方案中63.3%（图3）。哌柏西利+AI和哌柏西利+FUL方案的12月和24月PFR和SR均高，总的12月PFR为81.1%，24月PFR为55.2%；总的12月SR为96.8%，24月SR为85.2%（图4）。
图3： P+AI和P+F方案的最佳反应
图4： A）PFR B） SR
专家点评
CDK4/6i药物的问世，彻底改变了HR+/HER2-ABC的治疗格局。很多随机对照研究如PALOMA等系列研究显示CDK4/6i联合方案的无进展生存期（PFS）超过2年，对比ET的HR达到0.54-0.58。
由于真实世界的患者和疾病特征更为复杂多样，可能和临床试验入组人群具有较大区别。真实世界研究采用的是非随机开放性研究方法，研究内容更关注临床实际问题，研究目的更广泛，因此真实世界研究更贴近于临床真实情况，对于临床实践的参考价值和指导意义也更大。因此，随机对照研究和真实世界研究结合有助于临床证据的完整化，二者对于临床治疗决策缺一不可，相辅相成。
今年ESMO上的欧洲真实世界研究告诉我们，从2016年CDK4/6i在欧洲获批以来，CDK4/6i+AI和CDK4/6i+FUL成为最常用的HR+/HER2-ABC患者的一线治疗方案，尤其是在西班牙和意大利HR+/HER2-ABC患者接受CDK4/6i+AI/FUL的患者接近70%，和国际国内指南的推荐一致。
此外，本次ESMO上公布的IRIS研究结果显示哌柏西利方案具有卓越的PFS率（2年无进展生存率：55.2%）和OS率（2年OS率：85.2%），且CDK4/6i+AI/FUL的客观缓解率（ORR）达到了80%左右，部分缓解率（PR）达到了60%以上，充分验证了随机对照研究结果。研究发现大多数患者使用标准剂量治疗，药物减量率低，证实了哌柏西利联合方案的良好安全性和耐受性。因此推荐靶向CDK4/6i联合内分泌治疗是一线治疗的标准方案。
CDK4/6i的使用还有一些问题缺乏证据，例如CDK4/6i的最佳搭档和使用顺序，疗效相关的临床和分子特征，以及不同转移部位亚组患者的优化治疗方案等，需要在未来的临床研究和真实世界研究进一步探索。
排版编辑：田延鑫
苏公网安备32059002004080号
