近年来，晚期泌尿生殖系统肿瘤的治疗格局发生了很大变化，免疫检查点抑制剂的出现为晚期尿路上皮癌患者带来了新希望，抗血管生成药物和免疫治疗也为肾细胞癌患者带来显著的生存获益。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表一项卡博替尼+纳武利尤单抗或卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合方案治疗尿路上皮癌或其他泌尿生殖系统恶性肿瘤的I期研究，为此类患者增加了新的潜在治疗方案。
研究背景
近年来泌尿生殖系统（GU）肿瘤的治疗选择发生改变。美国食品和药品管理局（FDA）批准了7个治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的新药，包括5个免疫检查点抑制剂（ICIs）。此外，抗血管生成药物和ICIs治疗转移性肾细胞癌（mRCC）也带来生存获益，新的雄激素受体和多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂在去势抵抗前列腺癌（CRPC）中也具有临床获益。但是，转移性肿瘤还需要有效的治疗选择，特别是较少见组织学类型的GU肿瘤。
卡博替尼抑制MET，VEGFR，RET，TIE-2，ROS1和TAM家族激酶（TYR03，AXL和MER）等的受体酪氨酸激酶（TKs）。VEGFR2导致肿瘤血管生成，肿瘤生成和尿路上皮癌、肾细胞癌（RCC）和前列腺癌等GU恶性肿瘤进展。MET通路也在这些肿瘤生成具有重要作用，并且似乎和肿瘤血管生成的VEGF通路协同。卡博替尼在多个GU肿瘤的临床试验显示出了临床活性。ICIs是mUC和mRCC的标准治疗方案。纳武利尤单抗是一种抑制程序细胞死亡蛋白1（PD-1）细胞表面膜受体的单克隆抗体，在mRCC和mUC患者中具有临床活性。伊匹木单抗是一种人细胞的T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的特异性单克隆抗体。PD-1和CTLA-4通路使用不同机制来阻断T细胞活化，临床上，二者联合在mRCC和mUC患者中具有有意义的活性。靶向VEGFR和其他受体酪氨酸激酶的TK抑制剂（TKIs）具有抗肿瘤免疫介导机制。临床前研究表明抗血管生成TKIs可以通过降低免疫抑制T调节细胞和髓系来源抑制细胞比例调节肿瘤微环境，并可以增加T细胞浸润。此外，联合抗VEGF靶向治疗和ICIs可以改善mRCC和CRPC患者的结局。因此，本研究的目标是在GU肿瘤患者中确定卡博替尼+纳武利尤单抗（CaboNivo）和卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CaboNivoIpi）的剂量限制性毒性（DLTs）和推荐II期剂量（RP2D），并评估这些联合方案的临床疗效。
研究方法
入组患者均为组织学确诊具有新的或进展性病灶的转移性GU癌，接受过一线或更多标准治疗，且没有其他治疗选择。这个I期剂量递增研究分为两部分、7个剂量水平。DLT期为剂量递增时期CaboNivo方案的前4周和CaboNivoIpi方案的前6周，DLT定义为可以归因于任何研究药物或联合方案导致需要永久停药的不良事件（AE）或≥3级AE。如果在DLT观察期，卡博替尼的剂量减少或中断导致患者使用≤75%计划剂量，此事件就被认为为DLT。完成研究的剂量递增部分后，增加了第8个剂量水平作为探索队列，以评估CaboNivoIpi方案中伊匹木单抗使用更高剂量（3 mg/kg）的安全性和疗效。
第1部分有4个递增剂量水平，每日口服卡博替尼和静脉应用纳武利尤单抗Q2W，28天为1周期。第1部分入组完成后，研究第2部分开始，有3个剂量递增水平，每日卡博替尼口服，前4个周期纳武利尤单抗和伊匹木单抗每21天静脉应用，之后纳武利尤单抗每14天使用一次。前4个周期持续21天，之后周期持续28天。21周期后，纳武利尤单抗使用维持剂量480 mg Q4W，卡博替尼每日口服。所有达到RECIST标准部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者可以在确认PR/CR后2年停药。疾病进展（PD）但是还符合入组标准的患者可以入组探索伊匹木单抗挑战队列（第1部分）或伊匹木单抗再挑战队列（第2部分最佳反应为达到疾病稳定[SD]6月或PR）。患者可以再接受4周期3周一次的CaboNivoIpi，之后2周一次的CaboNivo和现剂量的卡博替尼每日口服。
为控制AEs，卡博替尼可减量（40 mg/d，20 mg/d，之后20 mg/d隔天一次）或中断治疗。减量后不允许剂量递增。ICIs不允许剂量调整。如果一种药物停用，患者可以继续使用其他药物。如果患者可耐受治疗且研究者认为患者临床获益，允许PD后治疗。研究的首要目标是确定GU肿瘤患者的CaboNivo和CaboNivoIpi的DLTs和RP2D。次要终点为评估联合方案的临床活性，包括研究中评估的确认RECIST v1.1客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR），反应持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），和总生存期（OS）。其他次要终点为使用多参数流式细胞仪检测上皮细胞粘附分子（EpCAM）阳性循环肿瘤细胞（CTCs）和其他标志物（MET，CXCR4和PD-L1）及临床相关性。CTCs界值为＜或≥5个细胞/10 mL全血。
研究结果
共54名GU肿瘤患者入组（CaboNivo，n=24；CaboNivoIpi，n=30）。7个剂量水平的6名患者完成剂量递增阶段，12名患者接受了第8个剂量水平治疗。所有患者都评估了安全性和时间事件结局。5名患者（CaboNivo，n=1；CaboNivoIpi，n=4）在完成第1周期之前早期PD或退出，没有评估ORR。
所有患者的中位随访期是44.6个月，中位治疗持续时间是4.8个月（四分位区间[IQR]，2.1-16.3个月），最佳反应时间是1.9个月（IQR，1.7-2.8个月）。接受CaboNivo的患者中位治疗持续时间是6.36个月（IQR，2.66-19.51个月），最佳反应时间是1.81个月（IQR，1.71-3.68个月）。接受CaboNivoIpi的患者中位治疗持续时间3.7个月（IQR，2.07-7.62个月），最佳反应时间是1.94个月（IQR，1.71-2.79个月）。
最常见的任何级别和3~4级治疗相关AEs（TRAEs），以及最常见停药，剂量中断和减量原因见表1。观察期期间没有DLTs发生。3~4级TRAEs发生于CaboNivoIpi方案87%的患者和CaboNivo方案75%的患者。虽然观察期卡博替尼60 mg/d最高剂量下没有DLTs发生，但1~2级导致剂量中断或减量至40 mg/d的毒性发生率高。没有5级TRAEs发生。纳武利尤单抗各剂量组的免疫相关AEs（irAEs）相似。
表1 导致减量和治疗中断的AE发生率和原因
49名评估肿瘤反应的患者，确认ORR是30.6%（15/49名患者；95% CI，18.3%-45.4%），4名患者（8.2%）CR（图1A）。1名患者（反应者）肝脏假性进展。DCR为77.6%（38/49名患者；95% CI，63.4%-88.2%），中位DoR是21.0个月（95% CI，5.4-24.1个月）（图1B）。所有患者（N=54）的中位PFS是5.1个月（95% CI，3.5-6.9个月），中位OS是12.6个月（95% CI，6.9-18.8个月）（图2）。
图1 临床活性: (A) 肿瘤退缩; (B) 反应时间，治疗持续时间和DoR
图2 所有患者和反应患者的PFS和OS
54名患者中mUC患者为15名（28%，7名接受CaboNivo，8名接受CaboNivoIpi），可评估患者的ORR是38.5%（5/13名患者；95% CI，13.9%-68.4%），3名患者（23.1%）CR。反应的mUC患者中（n=5），24月DoR可能性是80.0%（95% CI，20.4%-96.9%）。中位DoR未达到。mUC的患者（n=15）中位PFS是12.8个月（95% CI，1.8-24.1个月），中位OS是25.4个月（95% CI，5.7-41.6个月）。1/9名（11.1%，95% CI，0.3%-48.3%）CRPC患者PR，7名患者（77.8%；95% CI，40.0%-97.2%）SD。mGCT患者没有反应。脐尿管腺癌患者也观察到临床活性：1名PR持续16.2个月，3名SD持续18.3，16.2和5.2个月，包括1名腹水减少。阴茎鳞状细胞癌患者也有临床获益。
5名CaboNivo患者及4名CaboNivoIpi患者在PD后接受伊匹木单抗治疗，但这个尝试并未获得客观反应。在EpCAM阳性，EpCAM和MET阳性及EpCAM和CXCR4阳性的群体中，基线CTC＜5的病例和≥5相比有更长的中位OS。
讨论
该I期研究证实进展期GU肿瘤患者中，CaboNivo和CaboNivoIpi疗法均毒性可控。CaboNivo和CaboNivoIpi的安全性大致一致，CaboNivoIpi方案3-4级实验室TRAEs发生率稍高。CaboNivo比CaboNivoIpi治疗持续时间更长（6.36 vs 3.7个月），可能导致更高的TRAEs发生。尽管卡博替尼导致了更多的3-4级TRAEs发生，包括高血压，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，脂肪酶升高和低磷血症，但这些AEs都相对可控。irAEs包括肝炎和结肠炎，和之前的纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗+伊匹木单抗的报道一致，CaboNivoIpi发生率（30%）高于CaboNivo（13%）。
TKIs和ICIs的重叠毒性包括甲状腺功能失常，腹泻和肝酶升高。甲状腺功能减退（32%）和甲状腺功能亢进（11%）的TRAEs可归因于所有试验药物，因为很难分清是TKI导致的TRAE还是irAE。腹泻比较容易分辨是由于TKI还是ICI。卡博替尼诱导的腹泻便量不多，频繁排便，进食诱发，停药5~7天后可控，复发时可减量或服止泻药。免疫相关腹泻或结肠炎液体量更多，伴有痉挛，粪便量大，停止所有药物或服用止泻药后依旧持续，需要大剂量皮质激素治疗。肝酶（ALT和AST）升高是常见TRAE，通常AST和ALT同时升高。3~4级肝酶升高发生于CaboNivo的2名患者和CaboNivoIpi的2名患者。总的来说，肝毒性通过剂量中断、减量和/或保守治疗可控。
研究中位随访时间交叉，达到45个月，在包括预后不佳的肾髓质癌，小细胞膀胱癌和原始神经外胚层肿瘤的异质性转移性GU肿瘤患者中ORR可达到30.6%，中位OS 12.6个月，临床活性良好。15名反应患者汇总，中位OS是32.2个月。虽然CaboNivo比CaboNivoIpi组的ORR数值上更高（39.1% vs 26.9%），但是三联组的患者肿瘤侵袭性更强，组织学类型更少见，包括了肾髓质癌，原始神经外胚层肿瘤，睾丸支持细胞瘤和小细胞膀胱/上尿道肿瘤。
探索性分析证实基线CTC水平＜5个细胞和OS延长相关，但是CTCs在治疗期间的改变和治疗反应或结局不相关。为了探索卡博替尼靶向MET的角色，总的EpCAM阳性CTCs和表达MET的CTCs亚组，发现在EpCAM阳性，EpCAM和MET阳性，及EpCAM和CXCR4阳性群体中，基线CTC数量＜5比≥5的患者具有更长的OS，证实基线CTC的MET和CXCR4表达和更差OS相关。研究局限性为纳入肿瘤异质性和每组的小样本量，因此结果应谨慎解读。
Apolo AB et al. Phase I Study of Cabozantinib and Nivolumab Alone or With Ipilimumab for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma and Other Genitourinary Tumors. J Clin Oncol. 2020 Sep 11
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