由于Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，既存在可手术的患者，亦存在潜在可手术以及不可手术的患者，因此该期别可能是NSCLC所有期别中治疗异质性最高的一种，亦是争议最大的一种。那么，免疫治疗为Ⅲ期NSCLC的治疗带来了哪些突破和撼动，现在还存在着哪些争议与挑战呢？近日，解放军总医院成立Ⅲ期肺癌诊疗中心，【肿瘤资讯】邀请到解放军总医院肿瘤医学部主任胡毅教授、肿瘤内科刘哲峰教授、肿瘤内科汪进良教授、胸外科薛志强教授、放疗科俞伟教授为大家介绍Ⅲ期肺癌的诊疗与多学科诊疗（MDT）的意义。
解放军总医院肿瘤医学部主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
主任医师、教授、博士生导师
美国华盛顿大学访问学者
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
北京癌症防治学会副理事长
北京癌症防治学会免疫治疗工作委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入专科副主任
兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员、北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员、北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员、中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员、中国老年肿瘤学会（CGOS）姑息与康复分委会常务委员等职务
获解放军总医院十杰青年
解放军总医院 肿瘤内科副主任医师 副教授 硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会常务委员、秘书长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员、秘书
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会（CGOS）姑息与康复分委会常务委员
《中国药物应用与监测杂志》、《中国肿瘤临床》、《癌症进展》审稿专家
中国人民解放军总医院胸外科副主任
主要从事肺癌、食管癌及纵隔肿瘤的外科治疗，以及相关肿瘤发病机制及预后研究，擅长胸腔镜微创手术。
2014-2015作为高级访问学者在美国Mayo Clinic从事肺癌临床研究一年。承担及参与省部级课题六项，发表论文30余篇，参编著作四部，副主编完成《单操作孔电视胸腔镜系列手术》。
北京医师协会胸外科专科医师分会青委会副主任委员
中华医学会北京胸外科分会委员
中国医师协会胸外科专科医师分会青委会委员
北京医学会胸外科分会青委会委员
北京市自然科学基金通讯评审专家
《中华胸心血管外科杂志》、《中华腔镜外科杂志（电子版）》《中华航海医学与高气压医学杂志》、《中国肿瘤临床》通信编委
北京医学会放射肿瘤治疗学分会委员
北京医师协会放射治疗专科医师分会理事
中国生物医学工程学会精确放疗分会青年委员
中国研究型医院学会肿瘤放射生物与多模态诊疗专业委员会委员
Ⅲ期NSCLC的诊疗具有一定复杂性，需要MDT多学科参与
胡毅教授：NSCLC进展到Ⅲ期，意味着癌症已从肺部扩散到其他附近区域的淋巴结，没有一种单一的策略可以全面使用，诊疗较为棘手。大多数的Ⅲ期NSCLC患者在疾病发生发展中需要接受多种形式的治疗，相对其他期别的NSCLC患者，治疗需求更为个体化。需要判断患者是否为可切除、潜在可切除或不可切除，如果患者为可切除/潜在可切除，还需要决策是否需要，以及如何进行辅助/新辅助治疗。此外，对于不可手术的患者，如何进行放化疗，是否可以接受免疫巩固治疗，都更要求MDT多学科的参与。
Ⅲ期NSCLC的诊疗策略需要综合考虑，免疫维持治疗改变不可手术Ⅲ期NSCLC临床实践
刘哲峰教授：Ⅲ期NSCLC又称为局部晚期NSCLC，占所有NSCLC初诊患者的1/3，治疗策略与早、晚期患者存在明显差异。Ⅰ、Ⅱ期的患者首选手术，Ⅳ期患者首选内科的综合治疗，恰恰Ⅲ期患者的诊疗充满争议。因为该期别的患者，既存在可手术的患者，亦存在不可手术的患者，可手术的患者中又存在可立刻手术切除和通过新辅助治疗降期获得手术机会的患者，诊疗策略需要综合考虑，制定起来非常复杂，因此，以往Ⅲ期NSCLC常常被很多临床科室所忽略。
对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，从2000年左右开始，标准治疗就是同步放化疗。随着免疫检查点抑制剂的上市，这类患者得到更多关注。在大样本量的PACIFIC研究中，针对进行同步放化疗后无疾病进展的Ⅲ期不可切除的NSCLC，使用度伐利尤单抗进行维持治疗相比没有巩固治疗的患者，延长了生存，得到全世界的广泛认可。正是源于该研究令人惊艳的结果，如今对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，国内外各大指南均推荐在同步放化疗后进行度伐利尤单抗维持治疗，且无需考虑患者的PD-L1表达状态。
另外，对于可手术切除的Ⅲ期NSCLC，目前存在争议的主要是，是否需要进行术前新辅助治疗降期。尽管现在已有单中心或小样本的多中心研究认为新辅助治疗可以在一定程度上实现降期目标，使手术不能切除或者难度非常大的手术变为相对容易的手术，但是依旧缺乏足够、全面的循证医学证据予以定论。在新辅助治疗的过程中，亦可能存在如下不可忽略的问题：其一，新辅助治疗过程中毒副作用的规避与处理；其二，原本具有手术机会的患者，可能因新辅助治疗的毒副反应或疾病进展难以手术；其三，患者在新辅助治疗后手术，可能出现更多的并发症。从个人的角度而言，想要解决此类问题，就需要在进行Ⅲ期NSCLC治疗之前进行多学科会诊，包括胸外科、肿瘤内科、放疗科、病理科等，大家共同讨论患者的分期及后续治疗方式，这将是Ⅲ期NSCLC患者诊疗过程中至关重要的环节，值得在全国大力推广。
Ⅲ期NSCLC围手术期放疗决策尚不明确，免疫治疗时代也对放疗提出新的挑战
俞伟教授：目前，对于可手术的Ⅲ期NSCLC，术后是否需要进行放疗颇具争议。根据既往的大型荟萃分析结果显示，术后放疗并未显著改善患者的生存，放疗所致的毒副反应反而可能影响患者的生存。当然，也有大型的回顾性研究认为术后放疗可以给患者带来生存获益。总之，现在缺乏大型的前瞻性随机研究证据指导可手术的Ⅲ期NSCLC患者的术后放疗决策。
在刚刚结束的2020年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）大会上，一项Ⅲ期NSCLC术后多中心临床研究的初步结果，对该问题进行了回答。研究结果显示，对于可手术的Ⅲ期NSCLC患者，术后放疗尽管具有延长无病生存时间（DFS）的趋势，但是与术后未放疗的患者相比，两者尚不具备统计学意义的差异。与此类似，在2019年世界肺癌大会（WCLC）上，中国医学科学院肿瘤医院牵头进行的Ⅲ期N2 NSCLC术后放疗的前瞻性研究，亦未得到阳性结果。因此，总体而言，Ⅲ期N2 NSCLC术后放疗的证据依旧不够充分。这两项前瞻性研究的具体情况，包括患者特征、放疗技术的选择还没有详细的具体数据，也尚需进一步分析。
对于潜在可手术的Ⅲ期NSCLC，大部分也是N2患者，此类患者除了术后辅助放疗，还需要在术前进行新辅助治疗，术前新辅助治疗可以让手术切除更彻底。究竟术前新辅助化疗和术前新辅助放化疗孰优孰劣，目前没有定论，但不可否认的是，术前新辅助放化疗对于部分潜在可手术的NSCLC患者而言具有一定的意义。根据共识，术前的新辅助放疗推荐剂量为40Gy～50Gy。
对于不可手术的Ⅲ期NSCLC，同步放化疗是标准治疗，多年来地位稳固。那么在同步放化疗基础上可否进一步改善患者预后？此前很多研究进行过探索，令人遗憾的是，不论是在同步放化疗之前加入新辅助化疗，还是在同步放化疗之后进行辅助化疗，研究结果均不如标准的同步放化疗。因此，对于不可手术的Ⅲ期NSCLC，同步放化疗依旧是标准治疗。直到免疫治疗的出现，PACIFIC研究在同步放化疗之后使用免疫维持治疗为不可手术Ⅲ期NSCLC患者带来了明显的生存获益，也迅速改写了这类患者的治疗指南。不可手术Ⅲ期NSCLC的同步放化疗方案中，放疗采取的是调强放疗。尽管免疫维持治疗的出现改善了不可手术Ⅲ期NSCLC的生存获益，但是对于此类患者，在放疗时需要进行淋巴引流区的照射，过多的照射可能影响免疫治疗药物的疗效。因此，免疫治疗时代对放疗提出了新的挑战，照射剂量、照射范围，是否能和既往标准一致尚未可知，后续需要进行更多的临床研究予以解答。目前对于不可手术的Ⅲ期NSCLC，依旧按照60Gy剂量进行治疗。
PACIFIC研究带来突破，Ⅲ期NSCLC通过多样的积极治疗，或可实现与早期肺癌一样的治愈目的
汪进良教授：老百姓喜欢将肺癌分为早、晚两期，其实这中间还有一期——Ⅲ期NSCLC。Ⅲ期NSCLC的治疗，既不同于早期肺癌可以完全手术治疗达到根治目的，亦不同于晚期肺癌采取内科综合治疗实现生存时间的延长，而是通过多样的积极治疗，实现与早期肺癌一样的治愈目的。
对于可手术的患者，可以直接手术达到根治目的；对于潜在可手术的患者，通过新辅助治疗降期，达到可手术目的；对于不可手术的患者，根据PACIFIC研究结果，在积极同步放化疗的同时，采取度伐利尤单抗维持治疗，可以明显延长患者的生存时间，甚至实现根治。如今，Ⅲ期NSCLC的诊疗强调进行多学科综合诊治，特别是在新辅助治疗阶段。既往的新辅助治疗主要采取化疗，但是患者的获益情况不一。免疫治疗出现后，一些研究使用免疫治疗联合化疗进行新辅助治疗，70%的患者可以达到完全缓解（CR），超过80%达到主要病理缓解。尽管研究的样本量较小，但是已体现出免疫治疗联合化疗在术前新辅助治疗中的优越性。术后辅助治疗方面，常常采取的是在根治术后进行4个周期辅助化疗，但是患者还是会存在复发的问题，仍有待提高和改善。
对于不可手术的患者，既往主要采取同步放化疗，或者对于不能耐受同步放化疗的患者，采取先化疗后放疗的序贯治疗，随后则只是进行观察。但是，部分患者在出现复发后，也影响了总体生存时间。PACIFIC研究的出现打破了该局面，同步放化疗之后使用免疫巩固治疗与无免疫巩固治疗的患者相比，两者的无进展生存期（PFS）分别为17.2个月 vs 5.6个月（HR=0.51）。因此，同步放化疗后，接受度伐利尤单抗巩固治疗可以给患者带来显著的生存获益，不论是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，还是我国的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，均将这一新治疗模式作为标准治疗的推荐。在临床进行广泛实践之后，这种治疗模式也被广大医生认可。
外科视角下的Ⅲ期NSCLC诊疗
薛志强教授：根据肿瘤是否具有手术切除的可能性，Ⅲ期NSCLC可分为可切除、不可切除和潜在可切除三类。可手术切除的Ⅲ期NSCLC包括ⅢＡN0~1、部分单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径<2cm的N2和部分T4（相同肺叶内存在卫星结节）N1的患者。潜在可切除的Ⅲ期NSCLC不仅包括部分ⅢＡ和ⅢＢ期，还包括单站N2纵隔淋巴结短径<3cm的ⅢＡ期NSCLC、潜在可切除的肺上沟瘤和潜在可切除的T3或T4中央型肿瘤患者。不可切除的ⅢA期、ⅢB期、ⅢC期患者，在影像学和淋巴结病理性上，具备如下证据：1. 同侧纵隔淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移（ⅢA：T1-2N2 或ⅢB：T3-4N2）。2. 对侧肺门、纵隔淋巴结，或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移（ⅢB：T1-2N3；ⅢC：T3-4N3）。3. 病灶侵犯心脏、主动脉和食管（ⅢA：T4N0-1）。
对于可切除/潜在可切除Ⅲ期NSCLC，新辅助/辅助治疗的决策制定需要具体问题具体分析。对于术前淋巴结病理检查可证实单站N2，建议诱导化疗后手术。对于术前淋巴结病理分析证实单站N2，或者术后同一肺叶内存在多个T3病灶和同侧肺不同肺叶内多个T4病灶，则建议辅助化疗。对于全肺切除，理论上不建议行术后辅助化疗，但一般状况好的患者可以考虑术后辅助化疗。术后辅助化疗推荐含铂的双药化疗，如存在基因突变的患者，或可接受靶向治疗。
非常遗憾的是部分医生由于认识不足，将一些Ⅲ期肺癌被当作Ⅳ期肺癌来治疗，导致患者疾病进展，丧失了根治性治疗机会。因此，鉴于Ⅲ期NSCLC的患者可能需要接受放疗、化疗、手术、免疫治疗等多种治疗手段，所以需要进行MDT多学科诊疗。
Ⅲ期肺癌诊疗中心成立使流程和相关执行得到不断优化，最终改善患者预后
胡毅教授：对于医院而言，Ⅲ期肺癌患者的诊断和治疗都需要多科室的共同参与，Ⅲ期肺癌诊疗中心通过对患者进行全程管理，不仅有助于帮助患者获得最好的治疗效果，还能最大限度地节约医疗成本。对于大型医院，能更好的节省药占比、医保基金等，还有助于医生及医院提高声誉与名望。并且通过Ⅲ期肺癌诊疗中心，能够实现更多的随访和大数据分析功能，有助于建设智慧医院。对医生而言，Ⅲ期肺癌诊疗中心使Ⅲ期肺癌的诊疗更为规范化、精准化，帮助医生提高诊疗效率，更好的对患者进行全程管理，改善患者的预后。根据患者随访结果，后期可以进行真实世界或临床研究的探索，对这类患者的治疗具有长远的意义。对患者而言，Ⅲ期肺癌诊疗中心能够改善患者的就医体验，缩短就医时间，帮助患者选择最适宜的治疗方案，最大化生存获益，并且能提供很多的增值服务，如患者教育，随访，绿色通道等。Ⅲ期肺癌单独成立诊疗中心，对于我们而言颇具压力，但是压力亦成为动力，将使流程和相关执行得到不断优化。
门诊信息
如何预约挂号就诊？
III期肺癌患者咨询地址：解放军总医院门诊楼8层B区811护士站
多学科门诊时间:每周一下午14:30
多学科会诊地点:解放军总医院门诊楼8层B区811多学科会诊室
联系电话：010-68182255
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