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2020CSCO双免疫联合治疗再添新证——助力破解晚期肝癌治疗难题

2020年09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前，原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高、预后差且具有高度异质性，治疗困难重重。创新免疫治疗因副作用小、治疗效果明显，已逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。目前，以PD-1/PD-L1为基础的联合方案为肝癌的治疗带来了新的变革，有望成为国内外中晚期肝细胞癌一线系统治疗的基石。其中，PD-L1单抗（Durvalumab，度伐利尤单抗，简称“D“）联合 CTLA-4单抗（Tremelimumab，简称“T”）的双免疫检查点抑制剂联合治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究（Study 22研究）的中期结果以口头报告形式在2020 ASCO亮相。结果显示T300+D的新联合方案（ T 300 mg 单剂+ D 1500 mg，Q4W）治疗以二线患者为主的晚期肝细胞癌，中位总生存期达到18.73个月，客观缓解率为24%，且耐受性良好，3~4级治疗相关的不良反应发生率为35.1%。在2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，该研究继续公布了病毒病因学分析的数据。

研究背景/方法

•Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评价不同剂量D+T组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。

•既往研究表明，抗PD-(L)1和抗CTLA-4抗体作为免疫检查点抑制剂（ICI）具有抗肿瘤活性，并在晚期肝细胞癌患者中显示出持久的免疫应答。其中：

Tremelimumab在组合方案里发挥启动信号，作为CTLA-4抑制剂它能够阻断淋巴结中T细胞的抑制信号，从而激活机体的免疫功能。
而Durvalumab作为PD-L1抑制剂则可维持已经激活的免疫活性，在肿瘤微环境中抑制PD-1/PD-L1通路对免疫的抑制作用^[1-11]。

•研究中提到的新组合方案不同以往研究中常采用的CTLA-4多次给药方案，而是采用了一次300mg给药，是基于既往其他实体瘤比如肺癌和黑色素瘤的探索经验，发现在首次高剂量给药能够最大程度激发T细胞的活性，同时还能减少副作用，最终达到提升患者总生存（OS）的疗效。

研究设计

研究纳入经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗，且既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的uHCC患者，随机分至4组：

1.T300+D组：T 300 mg + D 1500 mg，1个疗程后序贯D 1500 mg，Q4w；

2.单药D组：D 1500 mg，Q4w；

3.单药T组：T 750 mg，前7个周期Q4w，7个周期后Q12w；

4.T75+D组：T 75 mg + D 1500 mg，4个周期后后序贯D 1500 mg，Q4w。

研究的主要终点是安全性，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）。见图1。

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图1. study22 研究设计

患者基线

数据截止时（2020年2月28日），共纳入332例患者进行安全性和疗效性评估。其中223例（67.2%）为一线索拉非尼治疗后进展或不耐受，109例（32.8%）为拒绝索拉非尼治疗后入组；123例（37%）合并HBV感染，96例（28.9%）合并HCV感染。基线情况见表1。

表1. 患者基线情况

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主要结果

1.所有治疗组均观察到临床获益，其中T300+D组优势最佳：中位OS长达18.73个月（95% CI：10.78~27.27个月），见图2；独立盲态中心根据RECIST v1.1 评估的ORR为24%；DoR尚未达到。

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图2. Study22 研究OS结果

2. 病毒病因学分析

病毒感染情况的亚组分析结果与已知的病毒病因学对预后的影响一致，不同病因人群中的ORR和OS也有所差异。根据病毒病因学分析，研究也发现无论发生肝癌的病因为何，是HBV感染、HCV感染还是无肝炎病毒感染，单次诱导性T300mg+D治疗组的疗效都能更明显改善患者的获益。

3.药效学生物标志物分析

在T300+D的诱导下，与治疗缓解相关的CD8+淋巴细胞急剧扩增；在不同病毒学亚组中，未观察到不同病毒感染亚组间淋巴细胞计数和药效学结果的差异。见图3。

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图3. 药效学生物标志物分析

4.安全性分析

双免疫联合治疗带来了更长的OS获益，安全性无疑也是临床关注的重点。本研究中，T300+D组显示出可接受的安全性：3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为35.1%，发生率最高的TRAE是皮疹。在所有治疗组中，均未观察到新的安全性信号。相比其他免疫联合治疗方案约50%的3~4级TRAE发生率，T300+D的组合耐受性更好。详见图4。
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图4. 治疗相关不良事件（任意组、任意级别发生率≥5%的不良事件）

综上所述，study22作为首个PD-L1单抗+CTLA-4单抗治疗HCC的临床研究，其严谨、周密的研究设计，良好的有效性和安全性结果都进一步证实了该组合在HCC中的抗肿瘤活性。病毒感染情况的亚组分析结果与已知的病毒病因学对预后的影响一致，不同病因人群中的ORR和OS均无差异。研究结果提示T300+D组在不同病毒感染亚组的ORR最高，中位OS最长。

Himalaya研究为更大样本量的前瞻性、国际多中心的Ⅲ期临床研究，研究聚焦于未经治疗的uHCC患者，旨在探索度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性，目前已完成入组。基于Study 22和Himalaya研究的部分数据，2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予了治疗HCC的“孤儿药”资格。殷切期待Himalaya研究数据的公布，再传佳音！

参考文献

1.Huang, et al. Nature, 2017. 60-65.

2.Kamphorts, et al. PNAS, 2017. 4993-4998.

3.Butte, et al. Immunity, 2007. 111-122.

4.Yau, et al. J Clin Oncol, 2019. abstr 4012.

5.Naumann, et al. Ann Oncol, 2019. v851-v934.

6.Hellmann, et al. J Cin Oncol, 2017. abstr 8503.

7.Sharma, et al. J Clin Oncol, 2019. 1608-1616.

8.Janjigian, et al. J Clin Oncol, 2018. 2836-2844.

9.Weber, et al. J Clin Oncol, 2012. 2691-2697.

10.Antonia, et al. Lancet Oncol, 2016. 299-308.

11.Souza, et al. Cancer Res, 2018. abstr CT 104.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Xiaoxi