【摘要】目的 比较胃神经内分泌肿瘤(NEN)各临床分型的临床病理特征，并分析其中胃神经 内分泌癌(NEC)及混合性腺-神经内分泌癌(MANEC)的预后影响因素。方法 将苏州大学附属第一医院和南京医科大学第一附属医院 148 例胃 NEN 按欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)临床分型标准分为I型、II型、III型，比较各型胃 NEN 的临床、胃镜及病理特征，分别采用 Kaplan⁃Meier 检验、Cox 回归模型对其中 108 例病理分级为 G3 级的胃 NEN 患者进行单因素和多因素生存分析。结果 纳入的I型、II型、III型 NEN 患者分别为 37 例(25.0%)、5 例(3.4%)和 106 例(71.6%)。I型有 28 例(75.7%) 为胃底/胃体病变，29 例(78.4%)为隆起灶，4 例(10.8%)有淋巴结受累，余均为局限性病变，26 例(70.3%)内镜治疗，11 例(29.7%)接受外科手术。5 例II型胃 NEN 的瘤体均位于胃底/胃体，4 例为溃疡灶，均予内镜治疗;患者中合并胃泌素瘤 3 例，另 2 例合并多发性内分泌肿瘤I型。III型中 56 例 (52.8%)为贲门病变，81 例(76.4%)表现为溃疡，单发病灶为 102 例(96.2%)，淋巴结受累或器官转移 共 94 例(88.7%)。本研究中病理分级 G1/G2 级的 40 例胃 NEN 随访期间无死亡病例发生;108 例 G3 级NEN 患者中死亡 42 例。生存分析显示，患者年龄≥60岁、肿瘤有淋巴结或器官转移与 G3 级 NEN 患者不良预后有关联(P=0.041，0.025)。
结论 不同临床分型胃 NEN 的性别分布、年龄、胃镜特征、浸润转移情况、病理分级差异较大，高龄和肿瘤发生转移浸润是 G3 级胃 NEN 不良预后的危险因素。
【关键词】 神经内分泌瘤; 胃; 临床分型; 病理学; 预后
DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20190705-00474
【Abstract】Objective To study the clinical characteristics and classification of gastric neuroendocrine neoplasm(NEN) and prognostic factors of mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) and gastric neuroendocrine carcinoma(NEC). Methods A total of 148 gastric NENs were divided into type I, type II and type III based on the classification of European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). Kaplan⁃Meier test and Cox regression model were used in univariate and multivariate survival analysis in 108 cases with pathological G3 gastric NEN. Results In this study, the percentages of type I, type II and type III were 25.0%(37), 3.4%(5) and 71.6%(106) respectively. Among type I patients, 28(75.7%) lesions were located in gastric fundus or body, 29(78.4%) had bumps. Lymph node involvement was found in 4 (10.8%) patients. Twenty⁃six (70.3%) patients received endoscopic treatment and 11 (29.7%) with surgery. All 5 type II patients presented lesions in gastric fundus or body, including 4 with ulcers, who were all treated by endoscope. Three type II patients had gastrinoma, and 2 combined with multiple endocrine neoplasmI. In type III patients, 56(52.8%) showed ulcerative lesions. The majority of patients (102, 96.2%) had a single lesion, 94(88.7%) with lymph node or other organ metastasis. In this study, no deaths were reported in gastric NEN with a pathological grade of G1 or G2. The mortality rate was 38.9%(42/108) in patients with G3 NEN. Survival analysis suggested that age, metastasis of tumor were associated with poor prognosis (P=0.041, 0.025). Conclusions Patients with gastric NEN have heterogenous clinical presentations according to gender, age, endoscopic features, infiltration and metastasis, and pathological grade. Aging and metastasis are negative prognostic factors of G3 gastric NEN.
【Key words】 Neuroendocrine tumors; Stomach; Prognosis
DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20190705-00474
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)起源于分布全身的神经内分泌细胞，具有明显的异质性。随着内镜等技术的发展和普及，胃 NEN 检出率逐年显著提升[1]。Cao 等[2]研究表明，胃 NEN 发病率增加速度高于其他恶性肿瘤。近年来，胃 NEN 吸引了众多研究者的关注，但国内仍缺少不同分型胃 NEN 的大样本临床研究。本研究分析了苏州和南京两家医院 148 例胃 NEN 患者的临床资料，旨在探究不同临床分型胃NEN的内镜及临床病理特征，并对其中分化差的胃神经内分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC)及混合性腺⁃神经内分泌癌 (mixed adenoneuroendocrine cancer，MANEC)的预后影响因素进行分析，希望对临床医生在胃 NEN 病情评估和诊疗等方面提供帮助。
对象与方法
收集2008年2月至2018年12月，苏州大学附属第一医院(105 例)和南京医科大学第一附属医院 (62 例)共计 167 例胃 NEN 患者的临床、内镜及病理资料。符合入选及排除标准的胃 NEN 患者共148例。入选标准:(1)病理确诊为胃 NEN ;(2)临床资料完备，包括性别、年龄、临床表现、胃泌素水平、胃镜特征(病变部位、形态、病灶数目、病灶最大直径)、影像学资料、治疗方式、病理报告等;(3)预后随访资料完整，随访方式主要采取门诊复查、电话随访、查阅病案等形式。排除标准:(1)失访或随访时拒绝告知预后信息;(2)患有其他致死性疾病或外伤。随访截止日期为 2019 年 6 月，患者确诊日期至末次随访时间或因胃 NEN 死亡时间为患者生存时间。
本研究采用2012年欧洲神经内分泌肿瘤协会 (European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)的标准[3]，将 NEN 分为I型、II型、III型。采用2010 年版 WHO 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的分级 标准(表 1)，将 NEN 分为 G1 级、G2 级、G3 级和MANEC[4]。 此外，将 Ki⁃67 指数为 20%~55% 且 核 分裂象≤20 个/10 高倍视野的一类特殊类型肿瘤定为高增殖活性 NEN[5]。本研究 MANEC 中，NEN 成分的 Ki⁃67 指数均大于 20%，故规定 G3 级包括MANEC 和 NEC(含 3 例高增殖活性 NEN)。
采用 SPSS 24.0 软件进行统计学分析。计量资料以 xˉ ± s 表示，III型与非III型胃 NEN 的组间比较采用 t 检验;计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用 χ2检验，不满足 χ2检验条件者采用连续性校正或 Fisher 确切概率法。采用 Spearman 等级相关分析变量共线性，Spearman 相关系数≥0.7 认为两变量强相关。单因素分析采用 Kaplan⁃Meier 法。将与其他变量互不存在强相关且单因素分析 P<0.05的变量纳入 Cox 回归模型，进行多因素分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。
结果
胃 NEN 患者的症状及临床病理特征
1. 临床症状:本研究148 例 NEN 患者中，I型37例(25.0%)，II 型 5 例(3.4%)，III 型106例
(71.6%)。I型患者表现为腹胀者19例(54.1%)，
腹痛者14例(37.8%)，反酸、呕血黑便、进食哽咽感等症状少见，分别为4例(10.8%)、4例(10.8%)和1例(2.7%);II型患者中合并胃泌素瘤3例，另2例合并多发性内分泌肿瘤I型，因主诉腹痛就诊4例(80.0%)，因严重腹泻就诊1例(20.0%)，未见其他消化道症状;III型患者中，有呕血黑便、进食哽咽表现者分别为16例(15.1%)和21例(19.8%)，多于I型和II型患者，表现为腹胀、腹痛、烧心反酸者分别为38例(35.8%)、36例(34.0%)和16例(15.1%)。
2. 临床、内镜及病理特征(表 2):因I型、II型均为高胃泌素水平刺激胃底胃体处肠嗜铬样细胞异型增生形成瘤体，具有相似的胃镜特征、浸润转移、病理分级及预后特征，与III型差异较大。本研究中II型胃 NEN 仅 5例(3.4%)，故将I型和II型合并为非III型，148例 NEN 患者分为非III型与III型进行临床、胃镜及病理特征的比较。
本研究中，非III型与III型胃 NEN 患者性别分布的差异有统计学意义(P=0.000)。本组患者年龄为 34~89 岁，非III型与III型发病年龄分别为(55.3± 12.4)岁 和(64.0 ± 8.5)岁 ，差异有统计学意义(P=0.000)。胃镜下特征包括病变部位、形态、数目、大小，在非III型与III型胃 NEN 患者间存在明显差异(P均=0.000)。非III型与III型胃 NEN 在浸润转移、病理分级及治疗方式上也存在差异，均有统计学意义(P均为 0.000)。
G3 级胃 NEN 的预后影响因素分析
本研究中，40例病理分级为G1、G2级的 NEN 患者至随访结束无死亡病例。108例随访资料完整的G3 级 NEN 患者纳入生存分析，至随访结束共计死亡42 例。单因素及多因素生存分析结果显示，高龄及肿瘤浸润转移是影响 G3 级 NEN 患者预后的危险因素(P 均<0.05)，见表3、4 及图1、2。
讨论
NEN 是一组散发于全身各部位的具有独特临床病理特征的少见肿瘤。Dasari 等[6]报道，小肠、结直肠、胰腺为消化系统 NEN 的好发部位。与国外人群不同，Fan 等[7]进行的一项纳入了2049例胃肠胰 NEN 患者的研究表明，在我国人群中，胃为仅次于胰腺和直肠的第三常见发病部位。2012版ENETS 指南根据不同的病理机制和激素水平将胃NEN 分为 3 型[3]，包括具有高胃泌素低胃酸水平的I型、高胃泌素高胃酸水平的II型和与胃泌素分泌水平无关的III型，临床分型对指导 NEN 治疗有重要作用[8]。国内外不同分型胃 NEN 的大样本临床特征研究尚较少。本研究从临床分型入手，探讨江苏地区2家三级甲等医院收治的 148 例胃 NEN 的临床、内镜特征及预后表现，并对分化差的胃 NEC 进行预后因素分析。
不同分型胃 NEN 的病因、临床、内镜、病理特征及预后存在较大差异。I型胃 NEN 病因主要与A型萎缩性胃炎相关。Sato[9]研究显示，长期使用质子泵抑制剂及幽门螺杆菌感染也可以导致I型胃 NEN 的发生。发病机制是壁细胞受损，胃酸分泌减少，反馈性刺激胃窦 G 细胞分泌胃泌素增加， 进而刺激胃底、胃体肠嗜铬样细胞异型增生甚至癌变[10]。而II型胃 NEN 主要由胃泌素瘤或多发性内分泌肿瘤I型等引起。高水平的胃泌素刺激胃内壁细胞分泌大量胃酸，进一步刺激肠嗜铬样细胞异型增生形成瘤体。因此，I型、II型胃 NEN 内镜下表现多为胃体、胃底的多发隆起病变，所不同的是，I型肿瘤胃黏膜背景多见萎缩表现，II型肿瘤胃底、胃体皱襞受高胃酸水平刺激多见红肿增粗表现，常伴发胃溃疡或十二指肠溃疡。Basuroy 等[11]研究表明，0.6%~2% 胃镜下息肉样病变最终诊断为胃 NEN，胃 NEN 很难与炎性息肉相鉴别。Sato等[12]报道，白光内镜下胃 NEN 多表现为表面充血发红的隆起性病灶，在窄带成像和放大内镜系统下可见肿瘤常呈现没有胃小凹的中央凹陷，茶褐色上皮下血管和毛细血管常呈螺旋状，为其特异性表现。III型胃 NEN 的具体发病原因尚不明确，多表 现为散发于各部位的单发溃疡性病变，具备癌性溃疡特征，早期易发生淋巴结或远处转移[11]。本研究 中，III型胃 NEN 占 71.6%，I型占 25.0%，II型仅占3.4%，这与2012年 ENETS 指南描述差异甚大，而与张盼等[13]收集的国内多中心胃 NEN 241 例患者的 各临床分型分布相似，提示国内III型患者更为多见，也可能与国人就诊习惯等有关。国内有学者认为胃 NEN 临床分型应采取4型分类法[5]，其中，第 1型、第 2 型胃 NEN 与ENETS分型相似，主要区别在于 4 型分类法将ENETS分型法中的III型胃 NEN 进一步分为分化良好的第3型，而将分化差的 NEC 归于第4型。
胃NEN临床表现多为腹胀、腹痛等非特异性表现，I型可合并贫血、腹部不适等A型萎缩性胃炎相关症状，I型可有反酸烧心、腹痛腹泻和呕血黑便等高胃泌素高胃酸所致症状，但类癌综合征少见。随着胃镜技术的发展和普及，99.1% 胃NEN 通过胃镜检查初步诊断[14]，因而内镜及病理检查在胃 NEN 诊断方面尤其重要。本研究中I型、II型胃 NEN 均处于高胃泌素水平，具有相似的临床病理及预后特征，表现为发生在胃底胃体的多发息肉，分化较好，较少发生淋巴结及远处转移，预后多较好;而III型肿瘤多为全胃散在单发病灶，早期即可有淋巴结或器官转移，病理分级多为G3级。
本研究中，初诊即为G3级的肿瘤占 73.0%(108/ 148)，其中临床分型为III型占 97.2%(105/108)，且全 部 42 例死亡病例均为G3级。多项研究发现，病理分级越高患者预后越差，胃 NEC 的 5 年生存率不足45%[15⁃16]。本研究对G3级胃 NEN 进行了临床及预后分析，G3级胃 NEN 包含 MANEC 和 NEC。有研究建议 MANEC 应包含在混合性神经内分泌⁃非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine⁃non neuroendocrine neoplasm，MiNEN)，本研究中所有 MiNEN 的非神经内分泌肿瘤成分均为腺癌，包括 1 例为黏液腺癌成分，提示MANEC 在 MiNEN 中占主要地位。
本研究中，病理分级 G1、G2 级患者共 40 例，至随访截止日期尚无死亡病例，不排除与病例数相对较少、选择偏倚及随访时间较短等有关。单因素分析显示，年龄、肿瘤是否有转移浸润均与 G3级患者预后有关联(P=0.041，0.018)。多因素生存分析结果显示，年龄≥60 岁可能是导致患者预后较差的因素(P=0.041)，存在转移浸润也是 G3 级 NEN不良预后的影响因素(P=0.025)，其中有器官转移的患者的死亡风险是无淋巴结/器官转移患者的 6.2倍。方成等[15]研究发现，临床分期和是否手术是胃NEC 的预后因素;Jiao 等[17]的研究显示，淋巴结浸润、远处器官转移及肿瘤大小均为胃肠胰 NEN 预后的危险因素。
综上所述，本研究通过对两家医院 148 例胃NEN 的临床资料进行分析，发现不同临床分型胃 NEN 患者在胃镜下表现、淋巴结转移、远处器官浸润和病理分级上有较大差异。本研究中病理分级为 G1 或 G2 的患者在随访期间无死亡事件发生，对预后较差的 G3 级胃 NEN 行进一步的生存分析，发现年龄和是否存在淋巴结及远处器官转移对患者预后有重要意义。内镜检查及活检病理是患者初次诊断为胃 NEN 的重要方式。若活检病理提示患者为 NEN，临床医生应对患者的临床分型、病理分级以及是否有淋巴结或远处转移格外重视，进而评估患者预后和指导治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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