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黑色素瘤文献月评| 第八期 BRAFi+MEKi篮子研究为BRAF突变实体瘤提示前景治疗方案

2020年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤文献月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。继前七期获得业内高度评价后，项目第八期与大家如期而见。本期精选了领域2020年8月最新发表的热点高水平研究5篇，聚焦达拉非尼和曲美替尼在BRAF V600E突变肿瘤患者中疗效、黑色素瘤全程管理之再治疗与再挑战、达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗五年长期随访更新等内容，特别邀请云南省肿瘤医院生物治疗中心李科教授为我们带来深入解读。

专家简介

李科

副主任医师，博士，副教授，硕导

云南省肿瘤医院生物治疗中心
云南省医学肿瘤内科学学科带头人
2017年荣获云南省肿瘤医院“十佳医生”
云南省老年学会肿瘤分会委员
云南省抗癌协会肿瘤转移委员会委员
云南省肺癌防治协会分子靶向诊疗专业委员会委员
云南省医师协会乳腺癌专业委员会委员
云南省医师协会肿瘤学分会委员
云南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会
第一/通讯作者发表论文十余篇

1. 达拉非尼和曲美替尼在BRAF V600E突变肿瘤患者中的应用:NCI-MATCH试验亚方案H的结果 [IF = 28.245]

2. PD-1辅助治疗后早期复发的黑色素瘤的管理 [IF = 14.196]

3. 黑色素瘤再挑战和再治疗的概念：共识定义的提案 [IF = 6.680]

4. 不同的突变模式揭示黑素瘤亚型并影响晚期黑素瘤患者的免疫治疗反应 [IF = 6.162]

5. 达拉非尼+曲美替尼III期黑色素瘤辅助治疗五年数据分析 [IF = 74.699]

1. 达拉非尼和曲美替尼在BRAF V600E突变肿瘤患者中的应用：NCI-MATCH试验亚方案H的结果

背景：BRAF V600突变常见于黑色素瘤和甲状腺癌，在其他肿瘤类型中的突变较少。NCI-MATCH平台试验的子方案H(EAY131-H)试图在携带BRAF V600突变的实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中研究选择性BRAF抑制剂达拉非尼和MEK1/2抑制剂曲美替尼的疗效。

患者和方法：EAY131-H是一项开放标签、单臂研究。黑色素瘤、甲状腺癌或结直肠癌患者被排除；非小细胞肺癌患者在随后的修订案中被排除。患者连续接受达拉非尼(150 mg，bid)联合曲美替尼(2 mg，qd)口服治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为中心评估的客观缓解率(ORR)；次要终点包括无进展生存期(PFS)、6个月PFS率和总生存期。

结果：35例患者入组，29例纳入方案预先规定的主要疗效分析。中位年龄为59岁，45%的患者接受了3线以上的治疗。确认的ORR为38%(90%CI 22.9%-54.9%)，P < 0.0001（显著性水平α = 0.05），PFS为11.4个月(90%CI 8.4个月-16.3个月)；在7种不同的肿瘤类型中观察到缓解。7例患者的缓解持续时间为12个月，其中4例患者的缓解持续时间为24个月。另外8例患者的PFS为6个月。中位总生存期为28.6个月。不良事件与之前达拉非尼和曲美替尼报告的不良事件特征相当。

结论：本研究达到其主要终点，在多种组织学类型、经治疗队列中ORR为38%(P < 0.0001)。这种有前景的抗肿瘤疗效需要在目前批准的适应症之外对BRAF V600突变的多种肿瘤进行进一步的研究证实。

表1. 治疗反应评估(N=29例）

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图1. 29名患者的中位无进展生存(A)和总生存(B)，虚线图示90%的置信区间

专家点评

BRAF是一种原癌基因，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变，其绝大部分突变形式为BRAF V600E突变，主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中。该突变导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。而同一种基因异常提示对于不同癌种可以采用相同的治疗方法，试验药物在疗效上无异质性，这也是篮子试验最初的启发点。

在2015年报道的BRAF单药进行的篮子试验临床研究显示，对于经治后的BRAF V600E突变的实体瘤，单药对于伴有BRAF V600E突变的肺癌和朗格汉斯细胞组织细胞增生症有效率为40%左右，而对于其他癌种，有效率10%左右，基于近年来伴BRAF V600E突变的非小细胞肺癌，结肠癌及未分化甲状腺癌国外适应症的获批，在该临床研究中排除上述这些瘤种，对于多线治疗后的实体瘤包括胰腺相关肿瘤，低级别浆液性卵巢癌，中枢神经系统肿瘤，达拉非尼联合曲美替尼有效率40%左右，且有较长的DOR，对于获得缓解后患者64%DOR持续1年，36%持续2年。

同期发表于Lancet Oncology的II期、开放标签、多中心篮子试验中期分析提示，达拉联合曲美联合治疗43例经治后BRAF V600E突变胆道癌患者表现出可观的临床获益， 22例患者(51%，95%CI 36-67)获得了研究者评估的总体缓解， 20例(47%，95%CI 31-62)获得了独立审查者评估的总体缓解。研究中未出现治疗相关死亡。作者呼吁胆管癌的患者应行BRAF V600E检测。需要更多循证医学的证据来指导真实世界里的异病同治。

2. PD-1辅助治疗后早期复发的黑色素瘤的管理

研究目的：抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体(PD-1)可延长高危可切除黑色素瘤的无复发生存期；然而仍有大约25％-30％的患者在1年内复发。这项研究描述了PD-1辅助治疗复发的患者的复发模式，治疗方法和生存结局。

患者和方法：本研究了纳入了来自16个医疗中心的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤切除术后接受PD-1辅助治疗的患者。分析了患者的复发特征，治疗和结果；黏膜黑色素瘤患者进行了单独的分析。

研究结果：850位接受了PD-1辅助治疗的黑色素瘤中147位出现了复发(17%)。在出现复发的皮肤黑色素瘤患者(n = 136)中，中位复发时间为4.6个月(范围0.3〜35.7)；其中104例(76％)患者在PD-1辅助治疗期间(ON)出现复发，中位时间为3.2个月；32例(24％)患者在PD-1辅助治疗结束后(OFF)出现复发，中位复发时间为12.5个月，包括21例(15％)因治疗早期的药物相关毒性中止治疗的患者。仅局部疾病复发的为59例(43％)，远处疾病复发的为77例(57％)。局部复发的患者中，22/59(37％)随后出现远处复发。89例(65％)患者在复发后接受了全身治疗。那些在PD-1辅助治疗期间复发(ON)的患者中，没有患者(0/6)对PD-1单药治疗出现应答。8/33例可评估患者(24％)对伊匹木单抗(单独或与PD-1联合治疗)应答，18/23(78％)患者对BRAF / MEK抑制剂出现应答。在那些PD-1辅助治疗结束后复发(OFF)的患者中，2/5(40％)对PD-1单药治疗有应答，2/5(40％)对基于伊匹木单抗的治疗有反应，而9/10(90％)对BRAF / MEK抑制剂有反应。

研究结论：多数接受PD-1辅助治疗早期复发的黑色素瘤患者发生远处转移。在PD-1辅助治疗期间复发(ON)的患者中，进一步的PD-1单药治疗疗效甚微，但伊匹木单抗(单独或与PD-1结合使用)和BRAF / MEK抑制剂有效。PD-1复治可能对部分PD-1辅助治疗之后(OFF)出现复发的患者有效。

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图2. 对于可切除的局部复发患者的处理(n =48)：根据复发时的治疗方法(y轴)对各个患者进行分组，显示首次复发后的随访情况(x轴)，以及随后的局部或远处复发或死亡的治疗结局

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图3. (A)复发后接受系统治疗的无进展生存期(一线及后线，n =98)；(B-D) 比较每种系统治疗方法对PD-1辅助治疗期间复发组及辅助治疗结束之后复发组的PFS率

3. 黑色素瘤再挑战和再治疗的概念：共识定义的提案

摘要：BRAF突变黑色素瘤患者通常会对BRAF抑制剂和MEK抑制剂(BRAF / MEKi)治疗产生耐药，导致疾病复发或进展。暂停治疗或其他干预治疗后重新开始BRAF / MEKi治疗可能会取得临床益处。为了确保在讨论BRAF突变黑色素瘤的治疗时有共同的理解，本文提出了关于再治疗和再挑战的共识定义。“再治疗”应定义为“在辅助治疗结束后复发，采用相同治疗类别重新治疗。” 对于不能切除或转移性疾病的患者，如果他们已经完成了辅助治疗或由于毒性而提前终止了辅助治疗，或者辅助治疗后局部复发而又进行了切除，再治疗可能是一种选择。“再挑战”应定义为“对于不能切除或转移性疾病的患者，对先前治疗具有临床获益的，在疾病进展后进行相同治疗类别的重新治疗。” 对于初次应答后病情进展并接受替代干预治疗的患者，或者BRAF/MEKi治疗过程中断的无法切除或转移性黑色素瘤患者，再挑战可能是一种选择。重新BRAF/MEKi治疗可能会带来临床益处，因为MAPK通路在黑素瘤发生中的作用以及针对BRAF/MEKi的特异性耐药机制，本文将对此进行讨论。再治疗和再挑战的概念也可能与黑色素瘤患者的免疫检查点抑制剂治疗有关。使用一致的术语将有助于促进和协调该领域的进一步研究。

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图4. BRAF/MEKi治疗再治疗(A)和再挑战(B)的概念

1L，一线；2 L，二线；AE，不良事件；BRAF/MEKi，BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗；CR，完全缓解；IO，肿瘤免疫疗法；PD，疾病进展

表2. BRAF/MEKi在BRAF V600突变晚期黑素瘤患者中的再挑战研究

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a 一名患者之前接受过化疗。

b BRAFi再挑战的平均持续时间。

专家点评

BRAFi/MEKi的组合已取代BRAFi单药治疗，成为BRAF突变黑色素瘤辅助和晚期一线标准治疗，然而对于晚期BRAF突变的患者在开始治疗的中位数11-15个月后会出现疾病进展，需要探讨其他策略。文中“再治疗”定义为“在辅助治疗结束后复发，采用相同治疗类别重新治疗”；“再挑战”定义为“对于不能切除或转移性疾病的患者，对先前治疗具有临床获益的，在疾病进展后进行相同治疗类别的重新治疗”。既往小样本临床研究提示，对于BRAF双靶再挑战多用于单药耐药后患者，其有效率在30%左右，双靶高于单靶，但低于一线用药，中位PFS约为3.6-5个月；而对于再次启用双靶治疗的机制考虑是不同于免疫治疗，双靶的原发耐药比例5%左右。在继发性耐药中表观遗传学的可逆改变，耐药肿瘤株的生长缺陷，肿瘤细胞的休眠可能是靶向再治疗和再挑战的机制，而BRAFV600突变循环游离肿瘤DNA的定量测量可能成为评估耐药性的一个有用的生物标志物，以支持临床对再挑战和再治疗的决定。当然对于再挑战和再治疗还有很多问题需要进一步明确，但双靶的再使用也是患者可供选择的方案之一。

4. 不同的突变模式揭示黑素瘤亚型并影响晚期黑素瘤患者的免疫治疗反应

在晚期黑素瘤患者的治疗中，通过二代测序(NGS)检测体细胞驱动突变，正变得越来越重要。在该研究中，评估了2017年来自临床常规的82名黑色素瘤患者的NGS结果。除了确定肿瘤突变负荷(TMB)和所有遗传驱动突变的意义，还研究了它们作为免疫检查点抑制剂(ICI)耐药性的预测因子和作为黑色素瘤亚型的区别特征。原发灶不明的黑色素瘤具有与皮肤黑色素瘤相似的突变模式和TMB，这暗示了其皮肤起源。除了BRAF和NRAS中典型的热点突变外，CDKN2A缺失也很常见。肢端和黏膜黑色素瘤主要受拷贝数变异(CNV)改变影响，包括PDGFRA，KIT，CDK4，RICTOR，CCND2和CHEK2。在所有情况下，葡萄膜黑色素瘤通常具有GNA11/Q体细胞单核苷酸位点变异(SNV)，并伴有Myc扩增。在ICI治疗期间疾病进展的患者中，发现BRAF V600突变和EGFR扩增，PTEN和TP53缺失的发生率显著更高。因此，NGS可能有助于更准确地描绘黑色素瘤亚型的特性，并识别对ICI治疗可能的耐药机制。尽管如此，仍需要包括更大的队列研究在内的基于NGS的研究，以支持潜在的遗传ICI耐药机制。

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图5. 组织病理亚型的基因集富集分析

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图6. 免疫检查点治疗耐药的预测因子

5. 达拉非尼+曲美替尼Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗五年数据分析

研究背景：在Ⅲ期临床试验COMBI-AD已报道的初步结果中，BRAF V600E/K突变术后Ⅲ期黑色素瘤患者接受达拉非尼+曲美替尼12个月辅助治疗比安慰剂显著延长了无复发生存。为了证实无复发生存获益稳定性，本文进行长期随访数据更新。

方法：870例BRAF V600E/K突变III期术后黑色素瘤患者随机分组，分别接受达拉非尼(150 mg，每日两次)+曲美替尼(2 mg, 每日一次)或对应双安慰剂辅助治疗12个月。主要研究终点为无复发生存(RFS)。本次更新报道5年RFS率和无远处转移生存率(DMFS)。由于还没有达到触发最终总生存率分析所需的事件数，总生存(OS)率暂未更新。

结果：最短随访时间为59个月(达拉非尼+曲美替尼组中位随访60个月，安慰剂组58个月)。5年随访时，达拉非尼+曲美替尼组RFS率52% (95%CI, 48-58)，安慰剂组为36% (95%CI, 32-41)，(HR = 0.51; 95% CI, 0.42-0.61)。在无远处转移患者中，达拉非尼+曲美替尼RFS率为65% (95%CI, 61-71)，安慰剂组为54% (95%CI, 49-60)，(HR = 0.55; 95% CI, 0.44-0.70)。在随访期间，两组在SAE发生率和严重程度的差异无临床意义。

结论：COMBI-AD Ⅲ期临床试验5年随访更新验证了BRAF V600E/K突变Ⅲ期术后黑色素瘤患者接受12个月的达拉非尼+曲美替尼辅助治疗长期无复发生存和无远处转移疗效获益，以及无明显的长期毒性发生。

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