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2020 ESMO | 专家面对面，从临床经验出发再论“D+T”双靶治疗的临床获益

2020年09月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，进展迅速，预后较差。发生远处转移后患者5年生存率较低，传统化疗药物对黑色素瘤疗效有限。分子靶向药物对于黑色素瘤具有较强的针对性与有效性，使患者的生存得到改善，而近年来双靶治疗模式的提出，更是极大的改变了既往黑色素瘤患者生存率低的现状。本次2020ESMO大会上，“D+T”双靶随访结果再度更新，那么“D+T”对黑色素瘤BRAF突变患者的整体疗效和安全性如何？为临床获益带来哪些改变？本次“肿瘤资讯”有幸邀请到三位参与D+T在中国的临床试验并有着丰富临床经验的专家：北京大学肿瘤医院毛丽丽教授、中山大学肿瘤医院丁娅教授、浙江省肿瘤医院徐艳珺教授分别发表精彩的见解和观点。

毛丽丽

医学博士，副主任医师

教育背景：12年于悉尼westmead医院肿瘤中心及澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学习。主要诊治病种：肾癌靶向治疗，黑色素瘤化疗及靶向治疗。在以恶性黑色素瘤为主的皮肤肿瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌为主的泌尿系肿瘤诊治方面具有丰富的经验，一直致力于化疗、靶向治疗、免疫治疗的相关工作及研究。参与《黑色素瘤》、《Brain metastasis from primary tumor》等专业著作的编译，在国内外医学杂志上发表多篇文章。

擅长疾病：恶性黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌

丁娅

医学博士，硕士生导师，副主任医师

广东省抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委

广东省健康管理协会肿瘤防治专委会常委

广东省医院协会肿瘤生物治疗专委会秘书

CSCO黑色素瘤专家委员会青委会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国肿瘤防治联盟皮肤与软组织肿瘤专委会委员广东省抗癌协会生物治疗专委会委员

广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会委员广东省临床医学会肿瘤免疫治疗专业委员会委员

徐艳珺

博士，副主任医师

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
胸部肿瘤内科三级医生
浙江大学药学院药学专业学位研究生校外导师
获2019浙江省首届“优秀青年副主任医师” 奖
学术兼职：
CSCO青年专家委员会委员
中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专委会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会会员
浙江省抗癌协会第七届抗癌药物专委会委员
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员
浙江省医学会肿瘤学分会第六届委员会青年委员
浙江省医学会肿瘤学分会精准医学学组秘书
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会秘书
主持国家自然科学基金一项，浙江省自然科学基金两项
发表SCI论文近30篇，第一作者15篇，最高影响因子＞10

中国BRAF阳性黑色素瘤患者在管理上的难点

毛丽丽教授、丁娅教授和徐艳珺教授表示，中国黑色素瘤初诊患者多为晚期，临床预后较差。目前，我国初诊为Ⅲ~Ⅳ期的黑色素瘤患者占总体黑色素瘤人群的50%及以上，致使很大一部分患者失去了早期手根治的机会。黑色素瘤的预后与分期具有显著相关性，分期越晚预后越差。BRAF突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型，其在晚期患者中突变比例较高, 所以中国BRAF突变黑色素瘤患者的预后比野生型突变的患者要差（中位OS 33个月VS. 53个月）。

此外，三位教授还对我国BRAF突变黑色素瘤患者在管理上的难点分别发表个人的看法：

中国BRAF突变阳性黑色素瘤临床特征

毛丽丽教授表示，20~60岁的患者可能会携带BRAF突变基因，但BRAF突变阳性黑色素瘤好发于30岁左右的患者。

徐艳珺教授指出，中国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，相比黏膜亚型，肢端型更易发生BRAF突变；BRAF突变阳性患者的肿瘤进展速度较快，易发生皮下异型细胞转移及脑转移等，很多BRAF突变阳性患者初诊时肿瘤负荷较大，需要临床医生迅速缓解其症状。

毛丽丽和丁娅两位教授都强调了我国BRAF突变阳性黑色素瘤总体发病率与国外发病率的差距。我国BRAF患者突变率只有25.6%，低于国外高加索人种的40%-60%。但从单一亚型突变率来看，我国与高加索人种的突变概率相当。丁娅教授认为，由于我国人口基数大，尽管总体发病率低于国外，但BRAF突变的黑色素瘤患者仍然是一个非常值得关注的群体。

BRAF基因检测是关键

对于我国BRAF突变黑色素瘤患者在管理上的难点，毛丽丽教授也表示BRAF基因检测是关键。毛丽丽教授指出，临床建议患者尽量选择进行BRAF基因检测（如二代基因测序），尤其是病变源自肢端或相对年轻的患者，因为它不仅仅是后续治疗的指导，同时也是对预后的预判。对于伴有BRAF突变阳性的黑色素瘤，总体监测手段也需更加严格。徐艳珺教授表示，在黑色素瘤精准治疗时代，基因检测是精准治疗的基础。对于包括常见的V600E突变及一些少见突变的黑色素瘤，临床可以尝试免疫治疗、单药靶向治疗或临床疗效较优的双靶联合治疗等。

此外，毛丽丽教授还指出，对于带BRAF突变黑色素瘤早期的患者，术后随访需更密集。

临床治疗困境与不良反应

丁娅教授表示，BRAF突变阳性黑色素瘤患者对传统的化疗不敏感；对程序性死亡受体1（PD-1）抗体单药免疫治疗的效果较野生型突变患者差；对BRAF抑制剂单药靶向治疗易产生耐药。此外，由于BRAF抑制剂单药靶向治疗的不良反应发生率较高，如皮肤继发的鳞癌，皮疹，光过敏等，导致患者耐受性较差。

而对于双靶药物——达拉非尼联合曲美替尼（BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，“D+T”），毛丽丽教授指出，由于其优秀的治疗效果，目前已在中国获批半年有余。但其价格限制了该药物的可及性，目前患者仍多以BRAF抑制剂单药治疗为主。后续双靶治疗药物如能纳入医保，将会惠及更多国内BRAF突变黑色素瘤患者。

面对当前我国BRAF突变阳性黑色素瘤患者的治疗需求，丁娅教授和徐艳珺教授均表示，延缓其MAPK通路抑制剂耐药的发生，进一步改善患者的PFS、OS，延长肿瘤疾病控制时间，改善药物治疗的安全性等都是当前急需解决的问题。

2020 ESMO数据更新，D+T双靶方案疗效令人欣喜

毛丽丽教授、丁娅教授和徐艳珺教授通过回顾“D+T“双靶联合治疗的COMBI-d和COMBI-v研究结果（ORR分别为69%和64%；PFS分别为11.0 个月和11.4个月），以及中国注册研究首次于2018年公布的临床数据，肯定了“D+T“双靶联合治疗对中国黑色素瘤患者的疗效，及该研究结果与国外欧美人群研究的结果的一致性。

数据更新，“D+T“双靶一线疗效显著

在2020 ESMO大会上，研究者进一步公布中国内地3个中心的全部患者（N=60）延长随访1.5年之后的数据：客观缓解率（ORR）为71.7%，PFS为9.3个月，意向治疗（ITT）人群中位OS为21.1个月。毛丽丽教授表示，2020 ESMO公布的研究数据比传统单药靶向治疗疗效更好，其在其他方向的研究，如辅助治疗、针对脑转移患者行免疫治疗再联合等的数据都值得借鉴和参考。本次大会呈现如此稳健的结果，可见其疗效非常确切。尤其是一线数据，ORR高达86.7%，中位PFS和OS达到了11.2个月和24.0个月。丁娅教授指出，在以后线治疗为主的人群（84%）中，应用“D+T“双靶联合治疗中国数据与全球数据保持一致，足以证实双靶治疗在中国患者的广阔应用前景。徐艳珺教授表示因亲自参与本次临床研究，对于“D+T“双靶联合治疗的疗效体会很深。她表示，该双靶联合治疗方案显著改善了BRAF突变恶性黑色素瘤患者的生存，国内外专家共识及指南均将其作为BRAF突变阳性黑色素瘤患者的标准治疗，徐艳珺教授肯定“D+T“双靶联合方案是BRAF人群非常重要的治疗手段。

结果再证，“D+T“双靶联合治疗不良反应可控

究其安全性，三位教授均表示，该药物的不良反应主要是局限于发热综合征，其它不良反应尤其是与皮肤相关的不良反应发生率，比BRAF抑制剂单药治疗低很多。而对于反复发热情况，临床通过良好的管理和控制（如暂停药物），可使大多数患者处于可监控状态。需要注意的是，既往研究发现中国患者发生高血压、白细胞降低的不良事件较国外人群的临床研究数据多，后续对于药物的安全性数据应注重其在真实世界的发生情况。

注重管理

对于这样一个疗效显著、耐受性良好的双靶药物，毛丽丽教授强调临床应用时应注意靶向人群的筛选，同时提醒术后患者，随访是关键，注重多脏器的转移或乳酸脱氢酶的升高。徐艳珺教授表示应注重分子标志物的精准检测。在一线治疗方案选择时仍需进行个体化考量，以使患者获益最大化。此外，徐艳珺教授分享自己的临床经验：“D+T“作为一种口服制剂，患者对其接受度及依从性非常好；尤其是对于BRAF V600E/K突变阳性恶性黑色素瘤，特别是肿瘤负荷大急需缓解症状的患者，可优先选择双靶治疗，通过不断优化治疗策略最大化延长患者获益的时间。

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：Vincent