对于部分分子分型的早期乳腺癌而言，新辅助治疗后是否达到病理学完全缓解（pCR） 可作为远期预后的预测指标之一，那么新辅助治疗如果采用不同的新型治疗方案，患者的pCR与生存终点之间是否依然存在关联？美国加州大学旧金山分校医学中心Laura Esserman教授及其研究团队开展的I-SPY2平台试验对此展开探索，并详细分析了950例早期乳腺癌患者pCR与无事件生存（EFS）及无远处复发生存（DRFS）之间的关系。该研究成果于近期发表于《美国医学会杂志·肿瘤》（JAMA Oncology）杂志上。【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授与Laura Esserman教授展开对话，基于该研究展开了乳腺癌精准治疗的深度探讨。
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科 行政副主任/ 一期病房医疗主任
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会 常务委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文30余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获 全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
Director, Carol Franc Buck Breast Care Center
Professor of Surgery and Radiology, University of California, San Francisco
Co-Leader, Breast Oncology Program
Alfred A. de Lorimier Endowed Chair in General Surgery
University of California
San Francisco, California
张剑教授：Esserman教授您好，首先恭喜您在JAMA Oncology上发表了I-SPY2研究。我们知道，病理学完全缓解（pCR）可以作为一种预后生物标志物，而I-SPY2试验评估了这种临床相关性在当前Ⅱ期新辅助治疗平台试验中是否依旧存在。研究历经6年，受试高风险乳腺癌患者被随机分配到几个不同的研究方案或相关分子亚型的对照治疗中，最终的分析纳入了截至2019年2月已有随访数据的所有参与者。首先，请您详细介绍一下这项研究的关键点？
Laura Esserman教授：总体来说，I-SPY2研究针对的是高风险的乳腺癌患者，所有受试者从肿瘤分子分型来看都属于高风险的人群。我们知道，高风险患者通常会在3~5年以内死亡，因此对这类患者展开研究意义重大。
对于当前这项研究，我认为有两点特别值得关注。首先I-SPY2研究关注的是早期但高风险患者。我们知道，在晚期患者中，有效的新药可以使患者获得一定程度的总生存延长，或至少可以延缓癌症的进展，但是对于这部分转移性乳腺癌患者我们很难实现治愈。因此，我们将药物研究往前期疾病推进，以期将一些有前景的药物应用于早期病例研究，从而最大可能的挽救患者的生命。因此，我们最希望看到的是通过I-SPY2研究改善患者的无事件生存（EFS）以及无复发生存期（DRFS）。这项试验的主要终点是pCR，即肿瘤完全缓解或手术时消失。pCR率的高低与肿瘤分型相关，不同分子分型的患者对新辅助治疗的反应率不同，这一点在早期乳腺癌的治疗中非常关键。这个试验给新药研究提供了对比平台，并以pCR作为早期终点评估。我们希望明确，某种治疗方法相比于其他药物，是否更具优势；或探索某种分子分型的患者，接受某类治疗方案的pCR率更高。
另一个值得关注的方面是当前这项试验对生物标志物的探索。我们一直致力于对肿瘤进行更精确的分型，并且基于生物标志物预测患者对治疗的反应。研究过程中，我们进行了很多生物标志物的探索，以提升预测的准确性。与此同时，通过影像学指导治疗也是非常重要的。因此试验期间，我们进行了频繁的影像学分析，包括患者化疗开始前；化疗后的3周、12周直到24周；患者手术前等，以连续评估患者对治疗的反应。目前，这项研究还在继续进行中，而现阶段这项研究已经纳入了第24种联合用药方法。我认为，这项研究具有里程碑式的意义，且证实了无论何种分型的病例、采用何种新型药物治疗，pCR率都是一种有效的预后标志物。这也提示我们，在未来的试验中，我们可能需要争取让每个患者都能够达到pCR。
张剑教授：这可以称得上是一个里程碑式的试验，正如同CTNeoBC研究的分析结果，您的研究同样显示pCR或可作为患者长期预后的标志物。但我们发现，I-SPY2与其他一些研究相比较，pCR率并不算特别高。例如，TRAIN-2研究中，HER2阳性/ER阴性的患者，约89%达到pCR；HER2阳性/ER阳性的患者也有55%达到pCR。但在I-SPY2临床试验中，这两个人群的pCR率分别约为68%和40%。此外，对于如何进一步改善患者的pCR率或EFS，您在I-SPY2试验中新药物或新联合方案方面的探索有何结果？
Laura Esserman教授：这个问题很有意思。在评估研究结果时，我们需要同时看试验组和对照组的数据。pCR率的高低，也和研究纳入患者的基线情况有关。参与I-SPY2研究的患者，原发肿瘤直径都在2.5厘米及以上，接近三分之二的患者是淋巴结阳性。此外，我们获得了一些ctDNA检测的新数据，显示有近75%的患者可以检测到ctDNA，这就提示研究入组的患者都输属于极高风险病例。目前，在I-SPY2研究观察到的pCR率最高的治疗方案是在三阴性乳腺癌中，采用帕博利珠单抗联合紫杉醇，但只达到了60%的pCR率，而对照组可能只有28%~29%。所以如何能够达到89%这么高的pCR率呢？我其实对此也很感兴趣，我之后也会去参考一下。
张剑教授：在TRAIN-2研究中，HER2阳性/ER阴性的患者可以达到89%的pCR率，此外在TNBC患者中，CALGB 40603研究显示联合卡铂，患者的pCR率可以达到60%。
Laura Esserman教授：是的，HER2阳性/ER阴性的患者，可以达到更高的pCR率，而HER2阳性/ER阳性患者，pCR通常只有60%~65%。值得一提的是，我们在这项研究中基于患者的剩余肿瘤病理样本对所有患者的预后进行了标准化的评估，这么做的原因在于I-SPY1中我们并没有一个固定的标准去评估结果，因此在对所有患者的剩余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）进行回顾性分析的时候，我们的pCR率从35%降到27%。因此，如何评估组织标本，也会对结果产生影响。对于接受手术的患者来说，肿瘤的切除方法，标本的完整检测，都会影响到pCR率的评估。因此，我们需要观察病变处的肿瘤清除或复发情况，以确定患者是否完全缓解。当然这也是为了确保试验结果尽可能的真实可信。
张剑教授：我同意你的观点。在您的研究过程中，是否发现了缓解率以及pCR率更高的用药方案呢？是否计划进行相关方案的研究？
Laura Esserman教授：在整个研究过程中，我们进行了大量的转化研究去评估每例患者个性化的结果。我们希望在明年三月份，将这项研究进展到去化疗联合方案的尝试阶段，并通过组织活检等方法，评估接受这些疗法后，能够获得完全缓解的患者比例。对于没有取得pCR的患者，我们会尝试后续给予一些强化治疗。如果患者获得了pCR，我们会考虑减低患者所使用的药物剂量，例如减少阿霉素的使用，因为我们也知道，这些药物虽然很有效但毒性也很强。我相信，通过长期的研究，未来我们能够获得比AC方案更好的用药组合。针对HER2突变的患者，我们有很多有效的药物，可以考虑更为个性化的治疗方式，而要获得80%~90%的pCR率，就需要寻找比AC方案更好的药物，例如选择非化疗药物联合抗HER2单抗或抗体药物偶联物的组合方式可能会有一定的效果，这也是我们需要进一步研究的。我们期待有更多的研究者投入这一块的研究，如KEYNOTE-522研究评估了帕博利珠单抗在乳腺癌中的作用，我觉得帕博利珠单抗是非常有价值的药物之一。基于I-SPY2已获得的数据，后续的确认性研究有望在明年三月获得批准，会进一步增加我们的认知。再进一步的研究，就是针对单一病例的个性化治疗，我们期待通过进行更多这方面的研究，获得更好的疗效，这是未来的目标。
张剑教授：我想你们的试验结果对未来的药物研究具有极大的参考价值。实际上这项临床试验采用了伞状设计，对每一例参与试验的乳腺癌患者进行了个体化的探索。而复旦大学附属肿瘤医院也开展了一项名为FUTURE的研究，由邵教授牵头进行，研究结果发表在Cell Research上。该项研究着眼于难治的转移性三阴乳腺癌，设计了七个不同的治疗组。我们发现，通过基因组学生物标志物分析，可以对三阴乳腺癌进行分型，从而达到精确有效的治疗。这项研究定义了三阴性乳腺癌的四种“复旦分型”，并将这种分型方式应运于临床试验。结果显示，免疫治疗能够达到较好的效果，响应率接近60%。对于HER2突变的三阴乳腺癌患者，使用抗HER2 TKI类药物，可以获得100%的应答率。我认为，您在未来的研究中，也可以关注一下三阴性乳腺癌。您有考虑进行I-SPY3或I-SPY4研究吗？
Laura Esserman教授：是的，如果我们不去尝试就无法获得未来。目前，我们正在考虑进一步研究，称之为I-SPY2.2，我们在继续应用已经收集的数据，主要目标是改善患者的预后。此外，我们还在关注每个患者的情况，希望每个入组患者能够获得更好的生存，而这其中需要把控的细节很多。另一块我觉得需要改进的地方是，有一部分ER阳性的患者，一开始对药物响应度不错，但最终他们的pCR水平很低。也就是说，这部分患者的治疗，并未达到理想效果，其实我们可以做得更好。我们正在寻找不同的联合用药方式，以改善这些患者的耐药。我们筛选入组的患者，都是属于分子层面上低风险，但临床上高风险的人群，对这类患者的治疗的改善，是我们一直非常关注的。此外，研究终点的选择可能也需要进一步完善，以帮助我们更好地了解不同药物组合的疗效。
张剑教授：在I-SPY2研究中，pCR组对比non-pCR组，EFS和DRFS的HR值分别为0.19和0.21。对于非pCR的患者，是否在辅助治疗阶段接受了强化治疗？
Laura Esserman教授：研究开始时，non-pCR组患者的强化辅助治疗的比例在7%以下。但在这项研究的最后一年，即2016年，这个比例达到了近25%。目前，在美国临床实践中，新辅助治疗已经成为临床上的一种普遍选择，我们期望取得pCR。尤其是对于HER2阳性和三阴性乳腺癌，新辅助治疗已经成为一种治疗的标准，而针对HR阳性患者的新辅助治疗也在逐步探索。未来，可能会有更多的病例支持这种新辅助治疗模式。除了要进一步证明新辅助治疗的有效性以外，还需要进行更多的研究去改进这种疗法。美国Laura Spring教授主导的一项纳入27000例患者的研究证实pCR是一种有效的预后指标，另外他们还发现一旦患者达到pCR，可以不需要接受那么多的辅助治疗。未来，我们需要平衡患者的疗效和毒性。需要强调的是，研究所纳入的患者数量也很重要，我们除了需要关注pCR以外，也需要RCB，因此，在后续随访过程中，需要进行动态的监测。
张剑教授：非常感谢您参与这次访谈，您的研究和发言给予了我们很多有价值的信息。也期待您的I-SPY2.2研究能够获得更加喜人的成果。希望我们明年能够有机会线下见面，做进一步的探讨。
Laura Esserman教授：谢谢，我也很期待和你们进行更多的交流，您所参与的研究对我们的试验也有很多启发和帮助，我们可以通过更多线上交流，互相学习，让好的治疗方法尽快在临床上使用。
研究背景
既往研究表明，pCR或可作为长期预后评估的生物标志物。I-SPY2试验探讨了高危可手术亚组乳腺癌患者中应用标准治疗或新型药物治疗后，pCR与EFS及DRFS之间的相关性。
研究方法
多中心平台试验I-SPY2纳入了临床上可手术的2或3期乳腺癌患者，这些患者既往未接受过手术或系统性治疗；原发肿瘤大小为2.5 cm或更大。ERBB2-/HR+且70基因检测低评分的患者不被纳入。2010年3月到2016年，受试者基于不同的分子亚型，经随机分配适应性接受不同药物研究方案或对照治疗。本次分析截至2019年2月26日的随访数据。研究主要终点为pCR以及3年EFS、DRFS。
研究结果
研究结果显示，950例（中位年龄49岁[23-77]）患者中，330例（34.7%）患者达到了pCR。达到pCR的患者3年EFS和DRFS均为95%。pCR组对比non-pCR组，EFS和DRFS的HR值分别为0.19（95%CI：0.12~0.31）和0.21（95%CI：0.13~0.34），且不同分子分型患者结果相似。
表：不同分子分型患者pCR率、EFS和DRFS危险比
图：患者生存曲线结果
小 结
I-SPY2试验的3年结果表明，无论患者亚型或治疗方案（包括9种新的联合治疗方案）如何，新辅助治疗后达到pCR患者复发风险可大约可降低80%。I-SPY2试验的目的是快速确定新型药物治疗方案是否能够进一步提高pCR。从某种意义上而言，提高pCR率的治疗方法或可改善患者的长期预后，但pCR是否是一种有效的替代标志物，仍需进一步研究深入探索。
I-SPY2 Trial Consortium, Yee D, DeMichele AM, et al. Association of Event-Free and Distant Recurrence-Free Survival With Individual-Level Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Stages 2 and 3 Breast Cancer: Three-Year Follow-up Analysis for the I-SPY2 Adaptively Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. JAMA Oncol. 2020;e202535. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2535
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