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【2020ESMO中国之声】顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利在晚期实体瘤中的探索

2020年09月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

万众瞩目的2020年ESMO年会正在热烈进行中，与往常一样，今年同样有多项来自中国临床专家的创新性研究成果展示。其中一项来自解放军总医院肿瘤医学部胡毅教授的“顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利在晚期实体瘤患者中安全性及疗效的Ⅰb期临床研究”值得关注。该研究将目前讨论最热的PD-1抑制剂和PARP抑制剂与传统的化疗联合，探讨三药联合能否在保证安全性的同时，发挥协同抗肿瘤效应；研究成果先后亮相“2020年ESMO 壁报”和“2020年CSCO 创新药物临床研究数据专场”口头报告。本期特别邀请胡毅教授，为大家全面解读这一研究。

胡毅

解放军总医院肿瘤医学部主任

解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入科主任

解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人

主任医师、教授、博士生导师

中央保健委员会会诊专家

中央军委保健委员会会诊专家

美国华盛顿大学访问学者

学术任职

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员

北京癌症防治学会副理事长

北京癌症防治学会免疫治疗工作委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员

国家自然科学基金委员会评审专家

JCO中文版肺癌专刊执行主编

研究背景

尼拉帕利是一种高选择性的PARP1/2抑制剂，通过较强的PARP抑制及PARP捕获双重作用机制，阻断DNA单链断裂修复，诱导肿瘤细胞死亡^{^[1]}；
NOVA、PRIMA及QUADRA研究显示，无论患者是否携带BRCA1/2突变，HRD阳性还是阴性，尼拉帕利均显示出较好的抗肿瘤活性^[2-4]。尼拉帕利分别在美国获批用于卵巢癌的铂敏感复发维持、一线维持及后线治疗^[5]；在中国获批用于铂敏感复发维持^[6]，一线维持适应证也已获批；
信迪利单抗是一种重组全人源化PD-1单克隆抗体，在中国获批用于至少经过≥2线系统化疗后复发或难治经典霍奇金淋巴瘤的治疗^[7]；
尼拉帕利、信迪利单抗各自单药或联合其他药物在肺癌、胃癌、宫颈癌等多种实体瘤中正在进行探索^[8-9]；
一些临床前和临床研究数据表明，化疗联合PD-1抑制剂、化疗联合PARP抑制剂、PARP抑制剂联合PD-1抑制剂均可能产生协同抗肿瘤效应^[10-12]；但目前关于这三种药物联合的数据较少，值得进一步探索。

研究目的

评价顺铂与信迪利单抗及尼拉帕利联合在既往标准治疗失败的晚期实体瘤中的疗效和安全性。

研究设计

单臂、单中心、开放标签、Ⅰb期研究（ChiCTR1900024488），包括剂量递增和剂量扩展2个阶段；
剂量递增阶段：传统“3+3”设计，确定三药联合的最大耐受剂量（MTD）；
剂量扩展阶段：根据第1阶段确定的MTD作为第2阶段推荐剂量，进一步评价疗效和安全性；
共入组30例既往经标准治疗失败的晚期实体瘤（肺鳞癌、食管鳞癌、宫颈鳞癌、小细胞肺癌及卵巢癌）患者；
主要终点：剂量限制性毒性（DLT）和MTD；次要终点：客观缓解率（ORR）和安全性。

研究设计详见图1。

图1. 研究设计及治疗方案

研究结果

从2019年7月到12月，第1阶段共入组9例患者，包括6例小细胞肺癌（SCLC）、2例肺鳞癌（LUSC）和1例卵巢癌（OC）。患者基线特征见表1。

表1. 第1阶段9例患者的基线特征

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在第1个治疗周期（即DLT观察期）内，仅第3剂量组1例患者出现3级白细胞减少，其他患者均未出现≥3级血液学不良反应；没有患者出现≥3级非血液学不良反应。具体数据见表2。

表2. 第1个治疗周期内患者出现的AE及其级别

经顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利治疗，3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过纳武利尤单抗联合ipilimumab治疗（图3）），3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌）；所有患者的肿瘤最佳响应情况见图2。

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图2. 顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利治疗晚期实体瘤：不同肿瘤患者的最佳响应（RECIST 1.1）

图3. 受试者004治疗前后的影像学变化

64岁，男性，诊断为小细胞肺癌，顺铂联合依托泊苷一线治疗4个月，纳武利尤单抗联合ipilimumab二线治疗3个月，此外经过多次局部放疗。该患者参加本研究进入组B，接受顺铂60 mg/m² Q3W+信迪利单抗200 mg Q3W+尼拉帕利100 mg QD治疗后达到部分缓解（PR）。

在整个治疗期间，未发现新的安全性信号。最常见的血液学不良反应为血小板减少、白细胞减少及贫血，非血液学不良反应为消化道反应，与既往报道结果一致。

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图4：整个治疗期间患者出现的AE情况

研究结论

在剂量递增阶段，9例患者中均未出现方案规定的剂量限制性毒性；
剂量扩展阶段，与信迪利单抗200mg、Q3W联合给药时，顺铂推荐剂量为60mg/m²、Q3W，尼拉帕利推荐剂量为200mg、QD；
初步疗效结果显示，三药联合治疗在SCLC患者中产生较好的响应；
本研究第2阶段正在进行患者招募中。

专家点评

PD-1/PD-L1抑制剂和PARP抑制剂是目前实体瘤领域关注和探讨的热点，在多个瘤种中不断获得突破。理论上，传统化疗与PARP抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂两两联合可能产生协同效应；但三药联合的安全性如何？能否在保证良好耐受性的同时，进一步增强疗效呢？既往可参考的研究数据较少，因此本中心开展了此项顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利的研究，希望能够回答一些问题。

从目前结果来看，针对既往标准治疗失败的晚期实体瘤，顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利治疗时患者耐受性良好，且显示出不错的抗肿瘤疗效，特别是针对SCLC（令人感兴趣的是其中1例为PD-1联合CTLA-4双免疫治疗失败的患者）。

在接下来的研究中，我们会进一步探索三药联合在晚期实体瘤（特别是SCLC）中的疗效和安全性，以及三药联合能否克服免疫治疗耐药，为患者后续治疗提供更有效的解决方案。

参考文献

[1] Jones P, J Med Chem 2009;52: 7170-85.

[2] Mirza MR, et al. N Engl J Med 2016;375:2154–2164.

[3] González-Martín A, et al. N Engl J Med2019;381:2391–2402.

[4] Moore KN, et al. Lancet Oncol 2019;20:636–638.

[5]. ZEJULA [prescribing information] in United States.

[6] 则乐（甲苯磺酸尼拉帕利胶囊）说明书.

[7] 达伯舒[信迪利单抗注射液]说明书.

[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=niraparib&cntry=&state=&city=&dist=

[9] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Sintilimab&cntry=&state=&city=&dist=

[10] Mouw & Konstantinopoulos Brit Jour Canc2018.

[11] Jiao et al. Clin Can Res 2017.

[12] Sato et al. Nature Commun 2017.

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank

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