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李满祥教授：一线达可替尼带来PFS和OS双重获益，CSCO指南以最高证据级别推荐其为一线治疗

2020年08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年5月23日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020》（以下简称“CSCO非小细胞肺癌诊疗指南”）震撼发布，在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗上，新增第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达可替尼（1A类证据）作为Ⅰ级推荐，这是对达可替尼临床治疗价值的高度肯定。【肿瘤资讯】近期有幸采访到西安交通大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任李满祥教授，畅谈达可替尼被写进CSCO非小细胞肺癌诊疗指南的意义，以及EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略的优化。

李满祥教授

西安交通大学第一附属医院呼吸内科主任，医学博士、教授、博士生导师、主任医师

曾在美国学习工作数年

2009年被聘为西安交通大学“腾飞人才特聘教授”

近年来的研究重点集中在肺动脉高压的发病机制及干预研究，支气管哮喘气道炎症及气道重塑的分子机制及干预研究

国家自然学基金委员会评审专家

国家留学基金委评审专家

中华医学会呼吸分会肺血管病学组委员

中国老年医学会医院感染控制分会委员

中西医结合学会呼吸分会委员

中国医师协会呼吸分会委员

陕西省保健协会呼吸病专业委员会主委

被聘为多种国内外杂志编委及审稿专家，在国内外杂志发表论文150余篇, 其中SCI收录70余篇，主编/参编专著8部；主持及参与国内外研究课题20余项，获各种奖项8次

一线达可替尼带来PFS和OS双重获益，写入CSCO非小细胞肺癌诊疗指南众望所归

李满祥教授：近期2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南重磅公布，在EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗上，新增“达可替尼（1A类证据）作为一线治疗Ⅰ级推荐”。Ⅲ期临床研究ARCHER 1050^[1-3]头对头比较了达可替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果表明，相比吉非替尼，达可替尼显著延长了患者的无进展生存期（PFS），具有明显的统计学差异（HR=0.59，P＜0.0001），达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月^[1,2]。此外，达可替尼的PFS获益能转化为总生存期（OS）的获益，且随着随访时间的延长，OS获益更加明显，两组的中位OS分别为34.1个月和27.0个月（HR=0.748，双侧P=0.0155）^[3]。

达可替尼同样为中国患者带来了非常好的获益，中国人群中位PFS达到了18.4个月，较吉非替尼组的11.1个月延长7.3个月，疾病进展或死亡风险降低了46%（HR=0.539，P＜0.0001）^[4]。达可替尼同样为亚洲患者带来了OS获益，相比吉非替尼组，达可替尼组OS延长了8.6个月，两组中位OS分别为37.7个月和29.1个月（HR=0.759，双侧P=0.0457）^[3]。此外，达可替尼对于EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变人群，在PFS和OS上均带来了非常好的获益。总而言之，循证医学证据表明，相比吉非替尼，达可替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC能够带来PFS和OS的双重获益。

EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略的优化选择

李满祥教授：目前在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略的优化选择上，主要聚焦于3个方面：一线EGFR TKI单药治疗、一线EGFR TKI联合治疗，以及后续治疗方案的选择。在EGFR TKI单药治疗上，目前研究数据表明，与化疗相比，第一代EGFR TKI能明显地延长PFS，但OS没有显著获益；第二代药物阿法替尼用于一线治疗，相比吉非替尼仅延长了0.1个月的PFS，且未转化为OS获益^[5]；第三代的奥希替尼一线应用能带来PFS和OS的获益，但在亚裔人群及21外显子L858R突变的亚组中，相比第一代EGFR TKI（吉非替尼/厄洛替尼）并未显示出OS获益^[6]。在临床中，我们不仅强调PFS的延长，还希望能够具有OS获益，因为患者生存期延长后可能会等到新药上市并序贯使用。

为了解决这一问题，临床专家试图尝试联合治疗，将EGFR TKI与化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等进行联合，以期延长患者的PFS和OS。NEJ009研究显示^[7]，化疗与吉非替尼联合后，相比吉非替尼单药治疗，确实延长了PFS和OS，但是需要注意的是，吉非替尼联合化疗的毒副作用同样显著增加，3级以上的治疗相关不良事件发生率高达65%。如果患者身体状况较差、年龄较大、PS评分较差，则不适合应用EGFR TKI联合化疗。抗血管生成治疗和EGFR TKI的联合虽然延长了PFS，但目前尚未有研究数据表明，PFS的获益能够转化为OS的获益。此外，与EGFR TKI单药相比，EGFR TKI联合抗血管生成治疗耐药后，T790M突变的发生率似乎有降低的趋势，这意味着一部分患者可能会失去应用第三代EGFR TKI的机会。因此，在选择联合方案之前，我们要认真权衡利弊。

对于患者OS的延长，药物的排兵布阵尤为重要。当前对于一线治疗的选择，我们还要考虑耐药后序贯治疗的选择。如果第一代、第二代药物作为一线治疗，50%～60%的患者会出现T790M突变，这部分患者能应用第三代EGFR TKI进行序贯治疗。如果将第三代药物奥希替尼作为一线治疗，虽然PFS比第一代药物更长，但耐药后尚未有成熟的靶向治疗药物可供选择，只能序贯化疗等其他疗法，因此目前临床上，还是有很多专家建议把第三代药物放到后线应用。

那么一线治疗到底选择第一代药物还是第二代药物呢？相比吉非替尼，达可替尼和阿法替尼均有更长的PFS，而达可替尼在PFS的延长上更为显著^[2,5]。另外，不管是第一代，还是第二代EGFR TKI，经过一段时间治疗后发生T790M突变的概率相似。因此，在排兵布阵上，我个人觉得一线治疗选择在第一代、第二代药物中PFS最长的达可替尼，耐药后再序贯第三代EGFR TKI，可能是最佳的治疗模式。

解决两大问题将助力达可替尼在临床更好地应用

李满祥教授：达可替尼在国内获批上市，用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗已有1年，临床医生已积累了一定的临床用药经验。在临床实践中，达可替尼确实为患者带来显著的PFS和OS获益。关于达可替尼，我个人认为未来仍有两个值得关注的方向。首先是医保问题，目前达可替尼尚未进入国家医保药品目录，一线应用达可替尼的经济负担较大，很多患者因经济原因而放弃选择达可替尼，从而失去了获益机会。未来希望通过各方面的努力，能够让达可替尼尽快进入国家医保药品目录，惠及更多肺癌患者。第二方面是关于达可替尼的副作用，在ARCHER 1050研究中，达可替尼的推荐起始剂量为45mg，但会带来皮疹、腹泻、甲沟炎等毒副作用，从而限制达可替尼的应用。后续研究结果表明，达可替尼的剂量从45mg降低到30mg后，副作用明显降低，更重要的是达可替尼的疗效并未减弱，这说明在此前的临床研究中，45mg的剂量是富余的，减量至30mg能实现减量不减效，同时毒副作用在可控范围内，大大地提高了患者的依从性。因此，如果能够解决达可替尼的起始剂量和医保问题，未来达可替尼在临床的应用将更广泛。

PP-DAC-CHN-0280, Expiration Date:2021-8-5

参考文献

1.Wu YL,Cheng Y,Zhou XD,et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(11):1454-1466.

2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

3.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

4.Zhou Q,et al.Dacomitinib vs gefitinib forfirst-line（1L）treatment of advanced EGFR+ non-small-cell-lung-cancer（NSCLC）in Chinese patients（ARCHER 1050）[EB/OL].CSCO 2017.

5.Paz-Ares L,Tan EH,O'Byrne K,et al.Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer:overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol,2017;28(2):270-277.

6.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

7.Hosomi Y,Morita S,Sugawara S,et al.Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor:NEJ009 study[J].J Clin Oncol,2020,38(2):115-123.

责任编辑：Zack
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