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肠研说｜减量的卡培他滨联合西妥昔单抗在RAS野生型转移性结直肠癌维持治疗的疗效：一项Ⅱ期临床研究

2020年07月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

以氟尿嘧啶为基础的化疗联合抗EGFR/VEGF单抗靶向治疗是转移性结直肠癌（mCRC）的一线标准治疗。在8~12个周期标准治疗后接受减药低强度的维持治疗，可以更好地平衡临床疗效和不良反应。西妥昔单抗联合卡培他滨方案是RAS/BRAF野生型mCRC患者在化疗联合西妥昔单抗诱导后的可选维持方案之一，该方案的临床推广使用的顾虑来自于安全性：早期部分研究报告了西妥昔单抗与卡培他滨联合应用的不良事件（AE）的增加，包括腹泻、痤疮样皮疹和手足综合征。为评价该联合方案作为RAS野生型mCRC维持治疗的疗效和安全性，我们进行了一项Ⅱ期前瞻性临床试验。研究结果证实，减量的卡培他滨联合西妥昔单抗获得了良好的临床结局，维持期中位无进展生存（PFS）7.2 个月，总体PFS 12.7个月，中位总生存（OS） 27.4个月，且AE可耐受，是RAS野生型mCRC患者的一种新型维持治疗选择。

研究设计

这是一项由研究者设计和参与的多中心、单臂、前瞻性、Ⅱ期临床研究，于2016年4月29日至2019年4月29日在中国的5家研究中心进行，招募经组织学证实的mCRC患者，RAS野生型，年龄≥18 岁，ECOG PS评分0~1。允许先前接受手术、放疗、肝切除术和其他局部治疗，排除12个月内接受过化疗的患者。先接受8~12个周期以氟尿嘧啶为基础的化疗联合西妥昔单抗诱导治疗，达到疾病稳定或更佳状态的患者，随后接受卡培他滨联合西妥昔单抗维持治疗。维持方案：卡培他滨（1000mg/m² 每日2次，每3周的第1~14天）和西妥昔单抗（400mg/m²，第1周，然后250mg/m² 每周或500mg/m²，每2周）联合治疗，治疗持续至发生疾病进展、不可耐受的AE或死亡。

研究的主要终点是维持阶段的PFS（mPFS）。次要终点为总体PFS、OS、生活质量、安全性和治疗毒性反应。mPFS定义为从维持治疗开始至首次疾病进展或死亡的时间，PFS定义为从诱导治疗至首次疾病进展或死亡的时间，OS定义为从随访至退出试验或死亡的时间，维持阶段OS（mOS）则从维持治疗开始。

采用Kaplan-Meier方法评估mPFS、PFS 、OS及95%CI和至事件发生时间数据；使用SAS和GraphPad Prism 6进行统计分析和绘制生存曲线；患者人口统计学和其他特征使用描述性统计；安全性数据描述了意向治疗人群维持治疗以及整个治疗期间不同级别AE和3~4级AE的发生率。

研究结果

2016年4月29日至2019年4月29日，61例RAS野生型mCRC患者入组。排除诱导治疗期间疾病进展的9例患者，不可耐受AE的4例患者，1例死亡患者后，47例患者入组卡培他滨联合西妥昔单抗的维持治疗。患者中位年龄52岁，32例（68%）为男性，47例患者中位随访时间为30.4个月。6个月评价期内14例（29%）疾病进展，21例（45%）疾病稳定，12例（26%）部分缓解。对47例患者进行疾病进展生存评估：12例继续维持治疗，9例进入二线治疗，26例死亡。mPFS为7.2个月，PFS为12.7个月，12个月PFS率为62%。mOS为22.2个月，47例患者中21例（45%）仍存活。OS为27.4个月。

对47例患者进行生活质量评估，与诱导治疗相比，维持治疗中情绪功能受损、社会关系不良、疲乏、腹泻和治疗对日常活动的干扰得到改善。为避免AE，卡培他滨的最终平均剂量为900mg/m²，维持阶段治疗相关毒性和AE可耐受，整个治疗期间无AE相关死亡。诱导期 28%（13例）的患者和维持期21%（10例）的患者观察到3~4级AE。诱导期的34级AE包括中性粒细胞减少（4例，9%）、腹泻（4例，9%）、恶心或呕吐（3例，6%）、痤疮样皮疹（10例，21%）和手足综合征（8例，17%）。维持期的3~4级AE包括腹泻（2例，4%）、痤疮样皮疹（8例，17%）和手足综合征（5例，11%）。

专家点评

这项多中心、单臂、Ⅱ期前瞻性临床研究入组了61例患者接受8~12周期氟尿嘧啶为基础化疗，其中47例达到疾病稳定或疗效更佳的患者进入维持阶段，旨在评价卡培他滨联合西妥昔单抗作为RAS野生型mCRC新型维持治疗的疗效和安全性。结果： mPFS为7.2个月，mOS为22.2个月；PFS为12.7个月，OS为27.4个月。诱导期28%（13/47）的患者和维持期21%（10/47）的患者观察到3~4级AE，因此，卡培他滨联合西妥昔单抗是mCRC理想的维持治疗方案。本研究的亮点在于：

1.首次在中国人群探索卡培他滨联合西妥昔单抗维持方案，取得了较好的疗效和安全性。目前各大指南对于mCRC的维持治疗推荐仅限于化疗±贝伐珠单抗，西妥昔单抗维持治疗数据有限，甚至卡培他滨与西妥昔单抗联用不被推荐，本研究对指南提出挑战，探索出适合中国人的RAS野生型mCRC的新型维持治疗方案。

2. 中国人群减量卡培他滨与西妥昔单抗联合给药耐受性好且安全可控。该方案的临床推广使用的顾虑来自于早期部分研究的安全性报告：卡培他滨与西妥昔单抗联合应用AE的增加，包括腹泻、痤疮样皮疹和手足综合征。但氟尿嘧啶类药物代谢酶基因多态性的东西方人种差异，可能是中国人群耐受性好的原因。良好的耐受性在本研究得到了进一步证实，维持期3~4级AE的发生率较诱导期减轻并可耐受。维持期间，我们观察到3～4级痤疮样皮疹8例（17%），手足综合征5例（11%），腹泻2例（4%）。需要指出的是，本研究中60%的患者发生了1~2级皮肤毒性反应，无患者发生严重AE。同时本研究探索出适合中国人群的最佳卡培他滨的维持剂量为900mg/m²。

3. PFS及OS数值上优于抗EGFR单抗的其他维持研究：我们的PFS为12.7个月，优于 VALENTINO研究中EGFR靶向药物帕尼单抗联合氟尿嘧啶维持治疗的10.2个月。MACRO2研究探索了西妥昔单抗单药对比化疗联合西妥昔单抗维持治疗的疗效。西妥昔单抗单药维持，PFS为9个月，OS为25个月，且研究证实，西妥昔单抗单药与mFOLFOX联合西妥昔单抗疗效相似。同样，在NORDIC-VII研究中，14例西妥昔单抗单药维持治疗，PFS为7.5个月，OS 21.4个月，临床疗效优于FLOX联合西妥昔单抗。

4. 我们维持治疗中的PFS和OS、客观缓解率（ORR）及安全性可为减少奥沙利铂的维持治疗提供理论依据。

本研究的局限性：这是一项多中心、单臂、Ⅱ期前瞻性临床试验，缺乏对照组。多中心、前瞻性、Ⅲ期的CLASSIC研究将继续探索西妥昔单抗联合卡培他滨对比西妥昔单抗单药作为维持治疗的疗效与安全性，期待西妥昔单抗与卡培他滨联合的新型维持方案在此大型Ⅲ期研究中得到进一步验证。

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参考文献

Wang L, Liu Y, Yin X, et al. Effect of Reduced-Dose Capecitabine Plus Cetuximab as Maintenance Therapy for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Netw Open, 2020 Jul 1;3(7): e2011036. doi: 10.1001/ jama network open . 2020.11036. PMID: 32687588

责任编辑：Linda
排版编辑：Hannah