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【柳叶刀·肿瘤】Ivosidenib治疗化疗难治性IDH1突变胆管癌，生存获益显著

2020年07月17日

编译：济宁市第一人民医院于清清

来源：肿瘤资讯

肝内胆管癌预后差，5年生存率低于10%，对于无法切除或转移性胆管癌，吉西他滨联合顺铂化疗仍是标准治疗方案。Ivosidenib是一种IDH1突变靶向抑制剂，治疗既往接受化疗进展的IDH1突变胆管癌Ⅰ期临床研究表明，Ivosidenib明显改善无进展生存（PFS）和总生存（OS），且具有良好的安全性和耐受性。近期，美国学者的一项Ⅲ期临床研究进一步探索了Ivosidenib治疗接受标准化疗后进展的IDH1突变胆管癌的安全性和有效性，结果发表在2020年5月的《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）。

研究背景

全球约13%肝内胆管癌检测到IDH1突变，但突变频率存在个体差异。临床前数据显示IDH突变通过影响肝前体细胞的分化和增殖参与胆管癌的发病机制。Ivosidenib是一种针对IDH1突变的强效口服靶向抑制剂，被批准用于新诊断的不能接受强化疗以及复发或难治性IDH1突变型急性髓系白血病患者。在一项Ivosidenib治疗既往接化疗失败的IDH1突变的晚期胆管癌的Ⅰ期研究中，结果显示Ivosidenib组的中位PFS为3.8个月；6个月PFS率为40.1%，12个月PFS率为21.8%，中位OS为13.8个月。近期，美国学者开展的一项随机Ⅲ期研究，评估了Ivosidenib治疗IDH1突变的晚期胆管癌的有效性和安全性。

研究方法

该研究是在6个国家进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。符合条件的患者为年龄≥18的组织学证实为IDH1突变的晚期胆管癌；接受2种及以上化疗方案（吉西他滨或顺铂为基础）后进展的晚期胆管癌；且未接受IDH抑制剂治疗。其他纳入标准包括预期寿命至少为3个月；ECOG评分为0或1分；根据RECIST 1.1至少有1处可测量的病灶；良好的造血、肝脏和肾脏功能储备。接受过局部治疗的患者应确定其可测量的病灶不在既往治疗范围之内，或者在治疗后评估中显示治疗范围内的病灶至少增长了20%。排除有以下合并症的患者：在研究治疗开始前6个月内有活动性心脏病、心肌梗死、不稳定心绞痛或中风、活动性乙型或丙型肝炎病毒感染、已知HIV抗体阳性或艾滋病相关疾病。符合条件的患者按2:1的比例随机分配到Ivosidenib组或安慰剂对照组。给药方式：Ivosidenib 500mg或安慰剂，口服，连续28天（±2天）为1周期。治疗持续到疾病进展、毒性不耐受、妊娠、死亡、撤回同意、随访失败、研究揭盲或结束。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、起效时间（TTR）、药代动力学和药效学参数及健康相关生活质量评估情况。

研究结果

2017年2月20日至2019年1月31日期间，230例患者进行了入组初筛，截至2019年1月31日，185例（80%）患者被随机分配至Ivosidenib组（124例）或安慰剂（61例）。Ivosidenib组和安慰剂组的基线评估临床特征相似。在所有185例患者中，R132C是最常见的IDH1突变（129例，70%），171例（92%）为转移性胆管癌，86例（46%）已接受二线化疗（见表1）。大多数患者（94%）接受以铂类为基础的化疗（Ivosidenib组118例，安慰剂组55例）。在数据截止时，安慰剂组患者中有35例（57%）交叉接受Ivosidenib治疗。其余26例患者中，13例（50%）死亡，8例（31%）仍在接受安慰剂治疗，2例未接受研究药物，2例撤回同意书，1例接受其他治疗。在接受Ivosidenib治疗的121例患者中，有14例（12%）放疗进展后持续治疗。图1.png

图1.研究流程图

表1.基线评估情况

表1.png 本研究的PFS中位随访时间为6.9个月，Ivosidenib组和安慰剂组的PFS率分别为61%和82%，Ivosidenib组中位PFS（2.7个月，95%CI 1.6～4.2个月）较安慰剂组（1.4个月，95%CI 1.4～1.6个月）显著延长（HR=0.37；95%CI 0.25～0.54；P＜0.0001；图2）。Ivosidenib组6个月和12个月的PFS率为32%和22%；安慰剂组PFS未超过6个月。Ivosidenib组（ITT人群）的中位OS为10.8个月（95%CI 7.7～17.6个月），安慰剂组为9.7个月（95%CI 4.8～12.1个月）（HR=0.69 ，95%CI 0.44～1.10；P= 0.060，图3）。Ivosidenib组6个月和12个月的OS率分别为67%和48%，安慰剂组分别为59%和38%。安慰剂组秩保持结构失效模型（RPSFT）-调整的中位OS为6.0个月（95%CI 3.6～6.3个月）（HR=0.46，95%CI 0.28～0.75；P= 0.0008）。Ivosidenib组的ORR为2%，包括3例部分缓解（PR），63例疾病稳定（SD）。安慰剂组患者均未达到客观缓解，17例患者为SD。图2.png

图2.（A）PFS率；（B）亚组分析图3.png

图3.ITT人群总生存图4.png

图4.治疗持续时间：（A）安慰剂组；（B）Ivosidenib组

两组最常见的3级及以上的不良事件是腹水（安慰剂组为7% vs Ivosidenib组7%）。Ivosidenib组中，36例患者报告了严重不良事件，其中3例（2%）认定与治疗有关[4级高胆红素血症、3级黄疸胆汁淤积（同1例患者），2级心电图QT间期延长和3级胸腔积液]。安慰剂组13例患者报告了严重不良事件，均认定与治疗无关。Ivosidenib组的14例（12%）患者和安慰剂组的10例（17%）患者在接受末次治疗后30天内死亡。Ivosidenib组4例患者报告了致死性不良事件（肺炎、败血症、肠阻塞和肺栓塞各1例），均认定与治疗无关，10例死于疾病进展。安慰剂组无致死性不良事件报告，所有10例死亡病例均死于疾病进展。

表2. Ivosidenib组和安慰剂组不良事件分析

表2.png 表2-1.png 在本研究中观察到的药代动力学和药效学参数与前期研究结论一致。Ivosidenib治疗1周期后，血浆中平均2- HG谷值在第2周期第1天比基线水平下降了97%，与在健康个体中观察到的浓度相似，而安慰剂组在第2周期第1天比基线上升了47%（P＜0.0001）。Ivosidenib持续给药期间（长达19个周期），这种降低始终保持不变，而在观察期间接受安慰剂的患者血浆2-HG仍然升高。

结论

本研究结果显示，Ivosidenib对比安慰剂治疗标准化疗失败进展的IDH1突变的晚期胆管癌，明显改善PFS和OS，且耐受性良好，IDH1突变靶向药物治疗IDH1突变的晚期胆管癌，临床可行并获益。

参考文献

Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020 Jun;21(6):796-807.

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排版编辑：肿瘤资讯-Mary