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【NEJM】口服Relugolix为晚期前列腺癌雄激素剥夺治疗带来新选择

2020年07月14日

编译：杨文博山东省潍坊市阳光融和医院肿瘤中心

来源：肿瘤资讯

近年来，我国前列腺癌的发病率高速增长，且呈低龄化趋势，大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移，雄激素剥夺治疗（ADT）是对雄激素依赖型前列腺癌疗效明确的内分泌治疗。Relugolix是一种新型的非肽类口服活性促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)拮抗剂，近日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Relugolix对比促黄体激素释放激素激动剂亮丙瑞林治疗晚期前列腺癌的HERO研究——一项多中心、开放标签、随机、对照、Ⅲ期临床试验的结果。

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研究背景

长效注射黄体激素释放激素激动剂在治疗晚期前列腺癌时，通常用来去除雄激素，以达到去势目的。应用该类激动剂初期会引起睾酮激增，可能导致骨痛、尿路梗阻或脊髓压迫等临床症状，应用数周后引起黄体生成素-性腺轴的脱敏和下调，从而延迟抑制睾酮水平。Relugolix是一种口服的、高选择性的促性腺激素释放激素拮抗剂，每天服用一次，有效半衰期为25小时，能够迅速抑制垂体释放黄体生成素和促卵泡激素，并且在以往的Ⅰ期和Ⅱ期研究中显示使用后较低的睾酮水平。HERO研究的目的是评估口服Relugolix对比注射亮丙瑞林在晚期前列腺癌患者中的疗效和安全性。

研究方法

HERO研究是一项全球多中心、随机、开放性Ⅲ期临床研究，在155个中心随机分配晚期前列腺癌患者，以2:1的比例接受Relugolix (360mg负荷剂量，后续120mg口服每日一次)或亮丙瑞林(22.5mg注射每3个月一次，台湾和日本为11.25mg)治疗48周。根据地理区域(南北美洲、欧洲和亚太地区)、是否存在转移、年龄(≤75岁和＞75岁)分层随机分组。主要终点是持续去势率，即从第29天到48周接受试验治疗期间，睾酮抑制水平低于50ng/dL的患者比例。关键的次要终点包括在第4、第15天达到睾酮去势水平（＜50ng/dL）的患者比例，第15天达到睾酮深度去势水平（＜20ng/dL）的患者比例，确认的前列腺特异性抗原反应率（第15天时PSA水平较基线降低＞50%），以及第24周时达到卵泡刺激素平均水平的患者比例。

研究结果

可分析的930例患者，622例接受Relugolix，308例接受亮丙瑞林。主要终点从第29天到48周持续维持去势水平（睾酮水平＜50ng/mL）：Relugolix组为96.7% (95%CI：94.9-97.9)，而亮丙瑞林组为88.8% (95%CI：84.6-91.8)。差异7.9%(95%CI：4.1-11.8)，Relugolix相比于亮丙瑞林具有优势(P＜0.001)。图片2.png

图1. 疗效评价

次要终点也显示Relugolix优于亮丙瑞林(P＜0.001)：第4天达到睾酮去势水平Relugolix组vs亮丙瑞林组分别为56.0%vs0%；第15天分别为98.7%vs12.0%；第15天两组达到睾酮深度去势水平分别为78.4%vs1.0%。Relugolix组和亮丙瑞林组确认的第15天前列腺特异性抗原反应率分别为：79.4%vs19.8%；第24周卵泡刺激素水平：Relugolix组为1.72U/L，亮丙瑞林组为5.95U/L。

表1. 关键次要终点疗效

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184例随访治疗后恢复的患者中，治疗终止90天后，Relugolix组平均睾酮水平为288.4 ng/dL，亮丙瑞林组平均睾酮水平为58.6 ng/dL。血管不良事件发生率: Relugolix组为2.9%，亮丙瑞林组为6.2% (HR=0.46；95%CI：0.24-0.88)。

表2.不良反应事件

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结论

在这项关于晚期前列腺癌的HERO研究中，对比亮丙瑞林，Relugolix 能够快速、持续地抑制睾酮水平，并且可以降低54%的主要心血管副作用风险。

参考文献

[1] Shore ND, Saad F, Cookson MS, et al. Oral Relugolix for Androgen-Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer[J]. N Engl J Med. 2020 Jun 4;382(23):2187-2196.

[2] Osuga Y, Enya K, Kudou K, et al. Oral Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Relugolix Compared With Leuprorelin Injections for Uterine Leiomyomas: A Randomized Controlled Trial[J]. Obstet Gynecol. 2019 Mar;133(3):423-433.

[3] Shore ND, Guerrero S, Sanahuja RM,et al.A New Sustained-release, 3-Month Leuprolide Acetate Formulation Achieves and Maintains Castrate Concentrations of Testosterone in Patients With Prostate Cancer[J]. Clin Ther. 2019 Mar;41(3):412-425.

[4] Van Poppel H, Klotz L.Gonadotropin-releasing hormone: an update review of the antagonists versus agonists[J]. Int J Urol. 2012 Jul;19(7):594-601.

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