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胃癌治疗重任下，免疫治疗的入局与破局

2020年08月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是胃癌的高发国，长年以来，在胃癌发病率与死亡率居高不下的严峻形势下，胃癌防治工作任重而道远，其中，可用于晚期胃癌的传统治疗手段尤其捉襟见肘。今年3月，基于Ⅲ期临床ATTRACTION-2研究结果，纳武利尤单抗在我国获批用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，正式开启了胃或胃食管连接部癌症的免疫治疗新纪元。近日，【肿瘤资讯】特别邀请到北京协和医院肿瘤内科副主任赵林教授围绕中国胃癌防治情况及胃癌免疫治疗研究进展内容进行了详细解读。

老问题：晚期胃癌直面治疗困境早诊早治需要更多关注

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赵林教授 ——

“谈及胃癌，目前肿瘤科大夫首要思考的是治疗；但我希望我们也能在胃癌早诊早治方面做更多的事情。”

现阶段我国的胃癌防治中，确诊时间过迟是一个长期存在且造成严重后果的问题。由于早期胃癌没有特异性症状，而大部分患者也缺乏早期防患意识，我国近80%的胃癌患者在确诊时已发展至进展期^[1]，长期以来，这类患者中的很大一部分无法通过传统治疗手段治愈，不得不直面缺药少药的治疗困境以及生存期短的难题。

与之相比，早期胃癌行单纯手术治疗，5年生存率即可高达90%以上^[2]。因此，胃癌的早筛、早诊、早治非常重要。其中，早期胃镜筛查更需予以特别重视。但在我国，由于地域、人口与经济情况等原因，普筛的推广并非是目前最合适的途径。于是，《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见》发布后，首先就这一问题进行了引导 —— 将需要接受胃癌筛查的患者进行年龄、性别、HP抗体、血清胃泌素17（G-17）、胃蛋白酶原比值（PGR）五个方向的初步分层。赵林教授也表示，未来，进一步细化胃癌筛查年龄，形成一个符合国情的共识将是一项非常重要的工作。

胃镜检查结果可以对普通胃病、癌前病变以及胃癌进行明确的诊断，这也是胃肠道以及消化道领域医生一直在呼吁的早筛重点。赵林教授希望更多医生能够参与胃癌早诊早治的宣传和教育工作，让更多患者在癌前病变或者早期阶段得到治疗。

新探索：新辅助治疗逐步入局多学科治疗循序渐进

赵林教授 ——

“一个共同决策的过程，可能会比单一决策考虑得更加周全。”

就胃癌的治疗而言，早期胃癌通常以局部治疗为主，包括极早期胃癌的手术治疗、内镜治疗等，已成为规范和标准。局部中晚期胃癌则更适合全身性的整体治疗，因而多学科综合治疗（MDT）的稳步推进已成为眼下最大的进展成果。其中，术前新辅助治疗是目前临床探索与应用的热点方向之一。

新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助放化疗、新辅助化疗与靶向联合治疗、新辅助免疫治疗等众多形式。其目的在于使肿瘤进一步退缩，消除部分潜在的微转移灶，并根据患者的治疗反应创造合适的手术机会，以期进一步改善患者的预后和生存。在目前阶段，新辅助化疗已经作为规范被纳入指南推荐；而其他更多的新辅助治疗手段尚在探索中，包括免疫治疗用于胃癌辅助与新辅助治疗验证疗效与安全性的研究也正在进行。

但与其他所有治疗手段一样，新辅助治疗也会承担一定的风险。多学科综合治疗的存在，正是希望汇集各方优势，共同决策，为患者找到更为合适的治疗方案。

创时代：领路研究认证生存优势免疫治疗开拓“胃”来纪元

赵林教授——

“胃癌领域的免疫治疗研究中，目前开展最早、结果最好的就是纳武利尤单抗对比安慰剂的ATTRACTION-2研究。对医生而言，纳武利尤单抗获批晚期胃癌适应证是一个很好的消息，因为胃癌后线治疗又多了一个‘武器’。”

作为全球首个启动的大型胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床试验，ATTRACTION-2研究入组了493例来自日本、韩国与中国台湾的既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管连接部癌患者。自2017年首个结果公布至今，这项研究从整体获益数据、中国亚组获益数据、长期随访生存数据、安全性等各个层面带来了刷新观念的优势成果，明确了胃癌免疫治疗在东亚人群中的有效性及安全性。

基于ATTRACTION-2研究结果，纳武利尤单抗成为了迄今唯一经Ⅲ期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。2020年3月，欧狄沃（纳武利尤单抗）也已正式获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，成为了中国首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物。

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细看ATTRACTION-2研究结果，在主要终点总生存期（OS）上，纳武利尤单抗的治疗让患者的死亡风险相对下降了38%^[^3]；相比对照组，纳武利尤单抗治疗可实现1年生存率翻倍，达27.3%^[^1]；2年生存3倍以上，达10.6%^[^1]；3年生存率也近3倍^[4]。3年多的随访不仅为ATTRACTION-2研究赢取了迄今为止胃癌三线治疗的最长随访数据，并且，由生存曲线图中可见，长尾曲线也转化成为了实际的生存获益。

“经过46个月的超长随访，发现有18例患者在第3年仍然生存。在这18例患者中，15例为免疫治疗组，另外3例为安慰剂组，而安慰剂组中的2例患者在后续治疗中也曾用过免疫治疗，即在3年存活的患者中，有17例先后用过免疫治疗。“赵林教授分析道，“在临床实践中，我们也发现通过免疫治疗获益的胃癌患者一旦获益后，生存时间通常很长。这也是免疫治疗备受关注的原因，相信未来免疫治疗一定会改变晚期胃癌的治疗格局。“

赢未来：广泛拓宽免疫治疗应用更进一步提升药物可及

赵林教授——

“长久以来，我们一直在思考能否将胃癌免疫治疗提前至二线、一线，甚至提前至新辅助治疗和辅助治疗阶段，未来也可以和其他的方法联合，目前这些研究都在进行中。”

免疫治疗提前应用的理念，主要基于免疫治疗通过人体免疫系统发挥作用的药物机制。通常，越早期的癌症患者，其机体免疫状态相对越好，理论上免疫治疗更容易发挥作用。因而免疫治疗的临床研究中，ECOG PS评分要求通常要求在0~1分。有鉴于此，赵林教授表示：“我们希望未来有更多临床数据提供循证支持，使得免疫治疗能够运用于更早期的患者。”

另一方面，在精准治疗备受关注的今天，胃癌的精准治疗探索之路也已开启。尽管既往的胃癌靶点研究成果寥寥，但在未来胃癌免疫治疗的进一步发展中，生物标记志物势必会变成一个考量的重点，以帮助选择合适的患者，提升治疗效果。眼下，PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）情况等是几个常用于分类免疫治疗优势人群的标记物。而随着日后研究的精进，人群的筛选也可能有更多的类别。

当然，免疫治疗作为创新手段，它的未来不仅有实验室探索的方向，更有病床上应用的方向。纳武利尤单抗获批晚期胃癌适应证之后，基础可及性得到了解决，即能买到药；深一度的可及性还需要时间去提升，以让更多符合适应证的患者用上药。

2020年3月，中国癌症协会已经公布了“欧狄沃患者援助项目”胃或胃食管连接部腺癌适应证“首次3+3，后续3+4循环”（后续循环最多7次）的方案。此外，相信许多患者期待着能够实现医保用药。对此，赵林教授指出，近年来国家医保目录中的胃癌药物一直有所增加，多数化疗药物已经进入胃癌的国家医保目录，甚至一些靶向药物也能通过医保报销。由于胃癌免疫治疗药物刚刚获批，尚未进入国家医保目录，但随着国家整体医疗水平的改善，相信胃癌免疫药物在未来也势必会进入到医保。

参考文献

[1] Yang L, Zheng R S, Wang N, et al. Incidence and mortality of stomach cancer in China, 2014[J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2018, 30(03):291-298.

[2]沈琳. 进展期胃癌新辅助化疗研究与实践[J]. 消化肿瘤杂志（电子版）, 2009(1).

[3]Chen L T, Satoh T, Ryu M H, et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION‑2): 2‑year update data [J]. Gastric Cancer, 2020,23(3):510-519.

[4] Chen L T, Kang Y K, Satoh T, et al. A phase III study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Three-year update data[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(4_suppl):383-383.

责任编辑：Linda
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