晚期肺癌治疗方法的迅速发展历程是一个从非选择性细胞毒性化疗为主的治疗模式到个性化精准治疗模式转变的艰难前进历程。特别是小分子靶向TKI受体抑制剂和免疫检查点抑制剂的应用使得晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在本世纪初取得了长足进步，患者的生存期获得显著改善。2020年1月，国际知名学术期刊《医学综述年鉴》（Annual Review of Medicine）发表一项台湾大学医院杨清尧教授团队的综述，该文章对晚期NSCLC的靶向药物及免疫检查点抑制剂治疗进展进行了系统性介绍，并给出了具体的临床建议，我们将驱动基因突变型晚期NSCLC的精准治疗策略进行了总结。
NSCLC驱动基因突变情况概览
NSCLC基因改变大多涉及受体酪氨酸激酶通路、氧化反应通路、mTOR信号通路和细胞周期调控通路。目前大多数酪氨酸激酶受体通路基因突变发生在肺腺癌患者，如EGFR突变和ALK与ROS1基因重排。鳞癌的基因改变复杂，主要多涉及肿瘤抑制基因(TP53)、细胞周期调控基因(CDKN2A/RB1)和凋亡信号基因(PI3K/AKT)。只有少数基因的拷贝数变异是肺鳞癌潜在药物治疗靶点，包括EGFR编码基因、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)或DDR2的基因突变。然而，在高加索人种和东亚人种中，驱动基因突变的发生率有显著差异。KRAS突变更常见于高加索人种，而EGFR突变则是东亚人种主要的驱动基因突变类型。另外，肺腺癌的驱动突变在大多数患者中是相互冲突的，这使得制定肺腺癌患者的分子靶向治疗策略相对容易。
图1. 自2003年至该文章发布时FDA批准的非小细胞肺癌治疗适应证的时间轴
2018年，美国病理学家学院（CAP），国际肺癌研究协会（IASLC）和分子病理学协会（AMP）细化了分子检测的建议：对所有晚期非鳞肺癌患者，无论其临床特征，均应予以EGFR、ALK、ROS1和BRAF检测，而HER2和MET基因分子检测不建议作为临床试验以外的常规独立体外检测；初始或常规EGFR、ALK、ROS1和BRAF测试结果为阴性时，将这些基因检测可作为扩大范围的基因检测部分是适当的。
图2. 可靶向或临床相关的驱动癌基因的发生率
EGFR
对EGFR TKIs敏感的最常见EGFR突变是19外显子缺失突变(del19)和21外显子点突变(L858R)，约占所有活化EGFR突变的80%～85%。
厄洛替尼和吉非替尼是一代EGFR TKIs，与EGFR的ATP结合口袋有较高亲和力。多项随机Ⅲ期临床试验对比吉非替尼或厄洛替尼与含铂双药化疗方案一线治疗晚期EGFR突变肺腺癌，结果显示吉非替尼或厄洛替尼的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）显著获益，且EGFR TKI的安全性也优于化疗方案。但由于大部分化疗组患者在二线治疗中接受了EGFR TKIs，导致两组患者的总生存率(OS)没有显著性差异。
阿法替尼是具有不可逆阻断活性(通过共价结合到EGFR的C797位点)的二代EGFR TKI，是泛HER2受体家族抑制剂。阿法替尼相关研究Lux-Lung 3和Lux-Lung 6结果表明，阿法替尼一线治疗EGFR突变的初治晚期肺腺癌患者疗效与一代EGFR TKIs相似，两项研究的EGFR del19亚组分析显示，阿法替尼对比化疗组有总生存（OS）获益，而在一代EGFR TKIs研究中未得出此结论。2016年的一项Ⅱb期随机对照临床研究对比了吉非替尼和阿法替尼在初治EGFR突变的晚期肺腺癌疗效，结果显示阿法替尼组较吉非替尼组的mPFS获益（PFS: 11个月vs. 10.9个月；HR=0.73, 95% CI：0.57-0.95，P=0.017），但两组间OS没有显著性差异。另一个二代EGFR TKI，达可替尼，Ⅲ期临床试验ARCHER 1050研究中，对比吉非替尼一线治疗EGFR常见突变类型且无脑转移患者，PFS和OS获益。
EGFR TKI治疗的大部分晚期肺腺癌患者将出现耐药性，EGFR 20外显子点突变（T790M）占耐药发生机制原因的50%，T790M引起蛋白构象变化，引起EGFR的ATP结合口袋空间位阻效应，降低了一代和二代EGFR TKIs的亲和力。其他耐药机制包括HER2扩增、MET扩增、PI3KCA突变、BRAF突变、上皮-间充质转化、SCLC转化。
奥希替尼，三代EGFR TKI，通过共价结合C797位点克服了T790M耐药。除了对经典致敏突变(EGFR del19和L858R)和获得性T790M突变有效，奥希替尼与野生型EGFR蛋白结合力弱，从而降低了不良反应发生率。奥希替尼治疗T790M突变的EGFR TKIs治疗后耐药的Ⅰ期临床试验AURA，显示出很高的抗癌活性。对比奥希替尼和铂类双药化疗治疗一代TKI类药物耐药后出现T790M突变的晚期肺腺癌，奥希替尼组显著获益，因此奥希替尼是EGFR突变阳性肺腺癌出现T790M耐药后的标准二线治疗。另外，Ⅰ期临床试验AURA证实奥希替尼在未使用TKI类药物治疗的患者中也有较长的PFS。随机Ⅲ期临床研究FLAURA 对比奥希替尼与一代EGFR TKIs一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效，奥希替尼显著延长中位PFS (18.9个月vs10.2个月，HR=0.46, P＜0.001)，后续公布的OS数据显示，奥希替尼的中位OS高达38.6个月，显著优于一代EGFR TKIs的31.8个月（HR=0.80,95%CI:0.64～1.00,P=0.046）。
奥希替尼一线治疗的耐药机制不同于一代和二代EGFR TKIs。FLAURA试验中奥希替尼组患者的血浆DNA分析显示MET扩增(15%)是最常见的耐药机制，其次是EGFR突变(C797X，7%)，PI3KCA突变(7%)和HER2扩增(2%)。迄今为止，所有的EGFR TKIs，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼，均被FDA批准为用于晚期EGFR突变肺腺癌的一线治疗，奥希替尼在所有EGFR TKIs单药治疗方案中的治疗时间最长，且可用于至少一半的吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼/达可替尼治疗失败后获得T790M突变患者，而奥希替尼治疗失败的抢救方案仍是化疗。
EGFR突变型肺腺癌患者也可采用联合治疗方案，包括EGFR TKI+抗血管生成药物或化疗。Ⅲ期临床试验NEJ026对比了贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变的肺腺癌，结果显示联合方案显著延长PFS(16.9个月vs10.3个月，HR=0.605，P= 0.01573)。因此，厄洛替尼和贝伐珠单抗联合用药被欧洲委员会（EC）和一些国家批准为一线治疗EGFR突变的肺腺癌。多中心随机双盲对照的Ⅲ期RELAY研究对比雷莫芦单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变晚期NSCLC，结果显示，雷莫芦单抗联合厄洛替尼改善患者无进展生存期（PFS）（19.4 vs 12.4个月），疾病进展和死亡风险降低了41% (HR=0.59；95%CI 0.46, 0.76；p<0.0001)，亚组分析结果显示，外显子19和外显子21突变患者的PFS改善效果一致，OS数据尚未成熟。2020年6月，FDA批准雷莫芦单抗与厄洛替尼联用一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性NSCLC。虽然EGFR TKIs单药治疗EGFR突变的肿瘤的疾病控制率很高，仍有小于10%的患者肿瘤应答欠佳并出现原发性耐药，可能是通过旁路激活途径导致协同基因突变，因此化疗与EGFR TKIs联合方案可能是一种合理的治疗策略。日本的Ⅲ期临床试验NEJ009比较吉非替尼联合卡铂/培美曲塞和吉非替尼单药治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，结果显示联合治疗组的PFS和OS显著改善，但两组治疗的PFS2(从开始治疗到二线治疗后病情进展的时间)无显著差异。考虑到联合治疗较奥希替尼单药的安全性和未知优势，化疗联合EGFR TKI能否成为标准治疗方案仍值得商榷。
罕见EGFR突变占肺腺癌EGFR突变的不到15%，大部分为18外显子(如G719X)、20外显子(如S768I)和21外显子(如L861Q)的点突变。与常见的EGFR突变(del19和L858R)相比，罕见突变对一代EGFR TKIs的治疗反应性较差。对Lux-Lung多项临床研究的初步分析，二代EGFR TKI阿法替尼对罕见突变有较好的疗效，平均PFS为10.7个月。因此FDA批准了阿法替尼用于治疗G719X、S768I和L861Q EGFR突变患者。
ALK
ALK重排，异位模式为(p21；p23)及远端融合基因（主要是EML-4基因），见于小部分NSCLC患者。
克唑替尼是第一个FDA获批的ALK抑制剂，对ALK、MET和ROS1均显示高活性。克唑替尼对比标准铂类双药联合化疗方案治疗ALK重排肺腺癌的ORR和PFS获益。塞瑞替尼，布加替尼、阿来替尼为二代ALK TKIs，用于克唑替尼治疗后的ALK阳性患者的疗效优于化疗。近期，一项随机、多中心的III期临床试验ALTA-1对比布加替尼和克唑替尼治疗未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC，布加替尼使脑转移瘤患者的颅内疾病进展或死亡风险降低69%，同时ITT患者中布加替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（24个月vs11个月）。2020年5月，FDA批准了ALK抑制剂布加替尼扩展适应证，作为单药疗法一线治疗未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC。与克唑替尼类似，Ⅲ期临床研究ASCEND4证实了塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期肺腺癌患者的疗效优于标准铂类双药联合化疗方案，中位PFS为16.6个月，ORR为72.5%。另外两个Ⅲ期临床试验对比阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期肺腺癌，结果显示阿来替尼组有PFS和OS效益。全球多中心临床试验ALEX结果表明阿来替尼的中位PFS为34.8个月，ORR为82.0%；阿来替尼还显著降低了脑转移发生或脑转移进展的风险。目前，阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼和克唑替尼均已被FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，而阿来替尼的PFS最长。
与EGFR突变类似，在ALK TKIs治疗有效后不可避免的出现获得性耐药。ALK TKI耐药的机制包括ALK内部激酶结构域突变或旁路激活途径（包括EGFR，c-Kit，IGF-1R或MAPK通路激活）。G1202R是一种常见的ALK获得性耐药的激酶结构域突变，三代ALK TKI同时具有ALK和ROS1活性的劳拉替尼敏感。在Ⅱ期临床试验中，劳拉替尼对二代ALK TKIs治疗失败的ALK阳性患者显示了良好的疗效，尤其是激酶结构域突变导致的耐药。也有相关研究关于塞瑞替尼和布加替尼用于阿来替尼治疗失败的患者。目前，二代ALK TKIs 治疗失败的ALK阳性肺腺癌的标准治疗方案仍存在争议。
ROS1
ROS1重排是仅发生在1%～2%的肺腺癌患者，在年轻患者中比例更高。类似于ALK突变, ROS1基因重排导致其持续激活，而与不同的驱动基因融合使ROS1定位于不同的亚细胞器，导致下游信号转导和肿瘤发生。大多数ALK TKIs对ROS1基因突变也具有活性，包括克唑替尼，塞瑞替尼，劳拉替尼。克唑替尼和塞瑞替尼对初治ROS1阳性肺腺癌患者均有良好疗效，平均PFS超过19个月。由于低表达率和有限的排除病例数导致克唑替尼的Ⅲ临床试验时效性难以实现，克唑替尼治疗ROS1阳性肿瘤被FDA快速获批。而G2032R突变是克唑替尼获得性耐药的常见激酶结构域突变，其他旁路信号机制，包括EGFR激活和KRAS、HER2和c-Kit突变。
BRAF
在1%～3%的非小细胞肺癌病例中存在BRAF突变。BRAF V600E突变占BRAF突变的近50%，导致下游MEK/MAPK信号通路激活。与EGFR和ALK突变不同，BRAF突变通常发现于吸烟患者，其肿瘤生物学行为比BRAF野生型患者更具侵袭性。BRAF抑制剂单药（维莫非尼或达拉非尼)对BRAF突变的NSCLC中仅获得肿瘤部分退缩的疗效。达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的联合治疗，特别是在皮肤肿瘤的治疗中，不仅增强了疗效（ORR为64%，中位OS为24.6个月），还降低了BRAF抑制的毒性反应。上述研究结果让FDA批准联合使用达拉非尼和曲美替尼治疗晚期BRAF突变的NSCLC（无论初始治疗方式）。
其他靶向药物
作用于NTRK融合蛋白的靶向治疗是FDA最新批准的NSCLC特异性驱动基因作用靶点药物。NTRK基因编码原肌球蛋白受体激酶，TRKA、TRKB和TRKC参与神经系统正常的发育和维持过程。驱动肿瘤生长的NTRK基因重排被发现包括NSCLC在内的多种实体肿瘤，发生率极低，仅为0.1%～1%。NTRK融合基因随着年龄、性别、吸烟状况，甚至NSCLC组织学的变化而变化。拉罗替尼是选择性的泛TRK抑制剂，在多种NTRK融合基因突变实体瘤具有显著疗效。一项包括55例NTRK融合基因突变的多瘤种Ⅰ～Ⅱ期试验显示拉罗替尼的总体ORR为75%，中位PFS未达到，4例NSCLC病例纳入其中，因此 FDA批准拉罗替尼用于NTRK融合基因突变的多种实体瘤治疗。
其他新兴靶点包括HER2、NF1和MET基因突变，以及RET融合和EGFR外显子20插入。多个靶向药物的早期临床试验数据获得令人鼓舞的结果。例如，MET蛋白14外显子的跳突导致泛素结合位点缺失，引起MET激活和肿瘤发生，约3%的NSCLC发生MET外显子14跳突，进行中的多队列临床研究PROFILE 1001，结果显示克唑替尼治疗65例MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC获得32%的ORR和7.3个月的中位PFS。（补充：一项单臂Ⅱ期临床试验VISION纳入99例[包括15例日本患者]经组织活检或液体活检确诊的MET外显子14跳突的NSCLC患者，结果显示，特泊替尼的客观应答率[ORR]达到42.4%，中位应答持续时间[DOR]为12.4个月。2020年3月日本厚生劳动省批准其特泊替尼用于治疗不可切除、MET外显子14跳突的晚期或复发性NSCLC。GEOMETRY mono-1 的多中心、非随机、多队列的Ⅱ期临床试验，入组了接受卡马替尼治疗的97名[队列5b的28例初治患者，队列4的69例经治患者]带有MET外显子14跳突的晚期或转移性NSCLC，结果显示卡马替尼的疾病控制率为82%，初治患者的ORR为 68%[其中4%为CR，64%为PR]，DOR为 12.6个月；经治患者的ORR为 41%[41%为PR]，DOR为 9.7个月。2020年5月FDA加速批准卡马替尼上市，用于一线及经治的局部晚期或转移性MET外显子14 跳突的NSCLC。令我们欣喜的是今年5月的ASCO报道了中国原创MET抑制剂沃利替尼治疗MET 外显子14跳突的肺肉瘤样癌或其他NSCLC的多中心、多队列的单臂Ⅱ期研究NCT02897479，结果显示沃利替尼获得了47.5%[95% CI：34.6%，60.7%]的ORR，93.4%[95% CI：84.1%，98.2%]的疾病控制率[DCR]，中位反应持续时间[DoR]还未达到，中位PFS为6.8个月，这也是首次在合并高比例肺肉瘤样癌患者中治疗总体PFS超过6个月。）
表1. FDA批准一线分子靶向治疗的关键临床研究（注：至该文章发布时）
Yang CY,Yang JC,Yang PC. Precision Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Annu Rev Med,2020;71:117-136.
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