2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，结直肠癌领域共发布125份摘要，公布1个LBA研究，9个口头报告，12个壁报讨论。结直肠癌领域一改往年ASCO的平淡，迎来多个重要研究。【大咖谈】专栏特邀北京大学肿瘤医院李健教授带来其中几项重要研究解读。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科行政副主任、GCP中心副主任
中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼青委副主委中国医师协会外科分会结直肠肝转移学组副主委
中国医师协会外科分会MDT专委会常委兼青委主委
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼副秘书长
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会委员
中国医促会软组织肿瘤专委会副主任委员
《中华结直肠疾病杂志电子版》、《中华临床医师杂志》、《中国医学前沿杂志》、《肿瘤临床与研究》编委
晚期肠癌一线治疗
LBA4: MSI-H晚期肠癌迎来免疫单药一线治疗
KEYNOTE-177研究在微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期结直肠癌（mCRC）人群中探索抗PD-1单抗-帕博利珠单抗对比标准治疗（FOLFOX或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。各研究中心确认的DNA错配基因修复缺陷型（dMMR，IHC法）或MSI-H（PCR法）患者入组研究。抗PD-1单抗治疗200mg Q3W，最多35个周期。标准治疗组疾病进展（PD）后允许交叉至PD-1单抗。采用双主要终点[独立盲法影像评估的无进展生存（PFS）或总生存（OS）]的有效性设计，任一终点显示PD-1单抗优效即为研究成功。
研究入组307例患者，右半肠癌占70%。中位随访32.4个月后，两组中位PFS分别为 16.5月 vs 8.2月，HR=0.6，95%CI 0.45-0.80，P=0.0002，明显小于预设0.01117，达到优效性结果。从亚组分析看，>70岁，ECOG PS=1，KRAS或NRAS突变，左半肠癌中两组获益没有显著性差异，而BRAF基因状态对PD-1获益无影响。
点评：KEYNOTE-177是首个在晚期肠癌MSI-H人群（约占mCRC的5%）探索PD-1单抗作为一线治疗的Ⅲ期研究，抗PD-1单抗中位PFS优于标准治疗，客观缓解率（ORR）达到43.8%，治疗相关毒性PD-1单抗组明显低于化疗组。KEYNOTE-177取得阳性结果，将改写MSI-H患者一线治疗格局。
由于目前仅仅是初步数据发表，依旧有很多大家关注的细节尚未发布，因此对于一些焦点问题我们还需要等待后续的数据公布。
快速进展：6个月前两组PFS曲线出现交叉，即部分抗PD-1单抗组出现快速进展。对这部分人群的分析非常重要，但首先我们希望了解这部分人群的临床与分子特征，是否属于肿瘤负荷大、ECOG评分低？还是并非真正的MSI-H？这些或许都是猜测，我们只能等待研究的进一步数据公布，当然，分析我们自己经治MSI-H无效患者的特征与免疫微环境对回答这个问题也同样重要。
精准获益人群：在公布的有限亚组数据中，以晚期肠癌治疗分层因素看，我们看到体力状况评分好、RAS野生型似乎获益更高，由于RAS突变状态可能对免疫微环境产生影响而导致免疫治疗疗效受损；同时，预后较好的左半人群中获益无显著差异。我们自己的数据显示MSI-H右半结肠癌免疫治疗疗效略好于左半结肠癌，与RAS突变状态未见明显的相关性。对于精准获益人群的定义，很显然现在还无法进行确定，我们很难通过一项RCT研究就得出这样的结论。
治疗顺序：约59%标准治疗组患者交叉抗PD-1单抗，可能会对化疗组的OS数据有积极的作用。依据现有发布数据还无法说明MSI-H肠癌一线治疗应该首选免疫治疗，免疫治疗PFS2的数据以及最终两组OS比较将对评估治疗顺序的选择提供重要的参考依据。此外，研究中交叉比例比较低也是值得关注的问题。
单药 vs 双免疫联合：KEYNOTE-177中帕博利珠单抗单药ORR达到43.8%，横向看优于帕博利珠单抗用于后线MSI-H患者治疗ORR，KEYNOTE-164 B组ORR为35%（壁报4032），差于CheckMate 142中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。壁报4040报道CheckMate 142的2年随访数据：截止到2019年10月，中位随访29.0个月，ORR达到69%，中位PFS尚未达到，24个月 PFS率为74%。相信在MSI-H一线治疗中，后续一定会开展双免联合的前瞻性研究，双免联合在理论上可能会优于单药PD-1单抗，但如何平衡患者获益和不良反应，始终是临床医生面对每个患者个体去进一步思考和评估的问题。
4002: 5-FU/LV联合帕尼单抗成为RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌老年患者可选方案(PANDA研究)
PANDA是一项关于老年患者的Ⅱ期研究。纳入≥70岁RAS-BRAF野生型（wt）mCRC，研究FOLFOX-pani对比5-FU/LV-pani的疗效和安全性。12个疗程后帕尼单抗维持至PD。主要终点为PFS。随机185例患者，中位年龄77岁。5-FU联合帕尼单抗组45%患者发生减量，优于FOLFOX联合帕尼单抗组的75%。中位随访20.5个月，两组中位PFS分别为：FOLFOX-pani 9.6个月，5-FU/LV-pani 9.1个月，单侧Brookmeyer-Crowley检验P<0.001。两组ORR为65% vs 57%。3-4级毒性5-FU联合帕尼单抗组好于对照组。研究达到主要终点，5-FU/LV加帕尼单抗12个周期后帕尼单抗维持至PD是RAS/BRAF wt老年mCRC患者的合理选择。
点评：既往关于老年mCRC患者一线治疗的数据有限，尤其RAS野生型患者中抗EGFR单抗研究。CSCO指南建议适合强烈治疗的RAS和BRAF野生型患者接受FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗，不适合强烈治疗的基于AVEX研究结果，推荐接受氟尿嘧啶类单药±贝伐珠单抗作为首选方案。PANDA研究的出现，填补了抗EGFR单抗治疗RAS野生型老年患者的空白。研究证实氟尿嘧啶联合抗EGFR单抗序贯抗EGFR单抗维持是不适合强烈治疗老年患者可选方案，疗效不差于两药化疗联合抗EGFR单抗。两治疗组中位PFS无显著差异，ORR和疾病控制率（DCR）接近，5-FU/LV+pani组耐受性良好。作为单药联合抗EGFR单抗，9.1个月的中位PFS还是超出了大家的预期，提示我们对于老年患者，相对温和的治疗有利于保证治疗的持续性，同时减少患者因不良反应而导致合并症风险以及免疫功能的降低。需要注意的是，方案要求入组患者如果大于75岁，ECOG PS在0-1。提示临床实践中需要根据老年患者状态谨慎选择治疗方案。
晚期肠癌后线治疗
4001：BEACON研究随访结果更新，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可带来长期生存获益
BEACON研究是一项随机Ⅲ期研究，在BRAF V600E突变mCRC患者中，评价三联Encorafenib（ENCO）+Binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CET）和二联ENCO+CET对比标准治疗（伊立替康+CET或FOLFIRI+CET）的疗效和安全性。主要终点是三联组与对照组OS和ORR。本次公布6个月额外随访后生存数据。与对照组相比，三联组和二联组均改善患者OS。接受三联（n=224）中位OS为9.3个月，对照组(n=221)中位OS为5.9个月，风险比HR (95% CI)：0.60 (0.47-0.75）。二联(n=220)中位OS为9.3月，相比对照组HR为：0.61 (0.48-0.77)。三联组ORR为26.8%，二联组为19.5%，对照组为1.8%。不良事件与既往分析一致，三联组、二联组和对照组的3级不良事件发生率分别为65.8%、57.4% 和 64.2%。
点评：BRAF突变约占mCRC患者10%，其中超过98%为V600E突变，预后较差，中位OS仅为11.4月。自2012年首次报道达拉非尼单药在BRAF突变mCRC人群疗效有效后，BEACON研究是首个证实BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗，加或不加MEK抑制剂在BRAF V600E中临床价值的Ⅲ 期研究。基于2019年ESMO公布的BEACON研究中位随访7.8个月结果，NCCN指南在2020 v2.0版本只保留二联方案推荐。本次更新数据亚组分析显示，ECOG PS=1，转移灶累及器官≥3个，基线CRP大于上限，姑息治疗/无法切除亚组中，三联方案获益更多。提示我们在负荷大的患者中，毒性可控下或许可以选择三联方案。Encorafenib和Binimetinib尚未在国内获得批准，CSCO指南目前推荐VIC方案和DTC方案用于RAS野生型和BRAF V600E突变mCRC的后线治疗。7月份即将召开的ESMO WCGIC线上大会，将公布Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗作为BRAF V600E突变一线治疗单臂ANCHOR研究的初步数据，值得我们期待。
4000：DESTINY-CRC01研究公布抗体偶联T-DXd在HER-2表达晚期结直肠癌患者中研究数据
T-DXd是一种抗体-药物偶联物，由一种抗HER2抗体、四肽连接物和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂负载组成。DESTINY-CRC01是一项评估T-DXd在HER2表达的mCRC患者中疗效的Ⅱ期研究。纳入后线（≥2个标准方案）HER2表达、RAS和BRAF野生型mCRC患者，分为治疗组A：HER2阳性组，IHC3+或IHC2+/ISH+，B：IHC 2+/ ISH-和C：IHC 1+。各组接受T-DXd 6.4 mg/kg Q3W治疗。主要终点是A组ORR。
78名患者（A组53；B组7；C组18）接受了T-DXd治疗，89.7%的患者为左半结肠或直肠癌。A组ORR为45.3%，反应持续时间（DOR）未达到(95% CI， 4.2个月-NE)。中位PFS为6.9个月 (95% CI， 4.1个月-NE)，中位OS未达到。B组或C组中未观察到任何治疗反应。61.5%的患者发生3级或以上治疗相关不良事件(TEAEs)。5名患者(6.4%)发生肺间质病变(ILD)，经独立委员会认定为与T-DXd有关，需要密切监测和积极干预。
点评：DESTINY-CRC01是T-DXd在HER2表达阳性mCRC中的首个研究。在标准治疗耐药HER2表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）mCRC患者中，T-DXd表现出显著的活性，尤其入组患者中30%既往接受过抗HER2治疗，100%接受TOPO Ⅰ抑制剂伊立替康的治疗。从横向比较看，T-DXd的ORR 45.3%，优于HERACLES-B中帕妥珠联合抗体偶联药物T-DM1的10%，略逊于MOUNTAINEER中曲妥珠单抗联合妥卡替尼的52.2%。DESTINY-CRC01研究入组HER2低表达人群，不出意外，这部分人群并无获益，证实抗HER2治疗获益富集在HER2高表达人群。本次仅报道ORR的亚组分析，其中亚裔、ECOG PS=1人群对治疗响应较差，既往是否接受过抗HER2治疗对治疗响应无影响。中位OS尚未成熟，相应亚组分析，其他生物标志物与疗效关系，尚待未来报道。安全性方面，T-DXd与T-DM1不良反应谱似有不同，需要进一步观察。治疗相关ILD需要临床医生警惕。
排版编辑：肿瘤资讯-Hannah
由于目前仅仅是初步数据发表，依旧有很多大家关注的细节尚未发布，因此对于一些焦点问题我们还需要等待后续的数据公布
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