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【ASCO中外连线】对话Thierry Conroy教授，深入剖析研究者视角下的PRODIGE 23研究

2020年06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在刚刚落下帷幕的2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自法国的Thierry Conroy教授口头报告了他和他的团队进行的PRODIGE 23研究Ⅲ期实验的最终结果，对mFOLFIRINOX新辅助治疗与术前放化疗在局部进展期直肠癌患者中的疗效进行了对比。【肿瘤资讯】有幸邀请到Thierry Conroy教授就PRODIGE 23研究带来研究者视角下的分享与解析。

Thierry Conroy

教授

法国洛林癌症研究所消化肿瘤科主任

肿瘤资讯：2020年ASCO会议上，PRODIGE 23研究公布了mFOLFIRINOX新辅助治疗在局部进展期直肠癌患者中的应用结果，能否请您简单介绍一下这项研究？

Thierry Conroy教授：PRODIGE 23研究是一项针对可切除的局部进展期直肠癌的新化疗试验。这项研究在法国35个不同的机构中进行。从2004年开始，术前放化疗和切除手术已成为治疗Ⅱ～Ⅲ期直肠癌的标准。但从那以后，我们一直未能达到无转移率或总生存率（MFS或OS）的改善，实际上25%～30%存活的患者仍然存在远端转移。传统化疗通常只能满足早期原位直肠癌患者的治疗。一系列研究已经体现出在放化疗之前采取新辅助化疗的可行性，这是（胃肠肿瘤）治疗上的一项全新成就。此前，鉴于参与患者数量较少，尚未有该疗法在生存上获益的报道。因此我们旨在通过这项研究中证实FOLFIRINOX在转移性结肠癌患者中的高效应率。我们还对标准疗法和新辅助治疗进行了对比。对照组采取50.4 Gy放疗后给予卡培他滨、手术处理，之后再进行6个月 FOLFOX辅助治疗。试验组采取6个周期的mFOLFIRINOX处理，之后进行相同的放化疗、手术与3个月的辅助化疗。因此，重点即是辅助化疗在两个组别中均有进行，且两组患者所接受的放化疗、手术以及整个治疗过程的时长是完全相同的。不同的是试验组在放化疗与手术之前采取了3个月mFOLFIRINOX处理。影像学检查，手术和病理报告集中回顾。研究结果显示肿瘤转移与进展频率在新辅助治疗下大幅降低，试验组患者更少出现不可切除的肿瘤转移。另外一个很重要的结果就是，试验组达到肿瘤完全消失的生存例数也有显著的提升。对照组的ypT0N0比例约为12%，而试验组的这个比例约为28%。该研究的主要终点是患者的3年无病生存率（3-yr DFS）。我们最终共报道了136例DFS事件，试验组的3年无病生存率同样显著提高（75.7% vs 68.5%，HR=0.69；P=0.034）。由于半数以上复发患者在分析时仍存活，总体生存（OS）数据还不成熟。进行mFOLFIRINOX新辅助治疗的患者生存质量也获得改善。因此，总的来说我们认为mFOLFIRINOX是一个毒性可控、较为安全、不影响整体治疗施行的辅助治疗方法，且mFOLFIRINOX辅助治疗显著提升了病理完全缓解率、根治手术的治愈率、无病生存率、无转移生存率以及生存质量。mFOLFIRINOX新辅助治疗或可作为直肠癌初始治疗阶段的新选择。

肿瘤资讯：经典FOLFIRINOX和mFOLFIRINOX（modified-FOLFIRINOX）治疗之间的区别是什么呢？

Thierry Conroy教授：我们使用的氟尿嘧啶剂量更低。新辅助治疗的耐受率是不错的，较少出现腹泻等不良症状。但两组均有患者存在UGT基因缺陷，这也可能是腹泻发生率在两组之间没有差异的原因之一。在局部进展期直肠癌患者中mFOLFIRINOX的耐受度很好。mFOLFIRINOX处理也与3周内直肠症状的消失有关，相较于标准化疗，应用这个疗法患者失血也较少。

肿瘤资讯：研究观察到了136例3年无进展生存的患者。这些患者有些什么共同特征吗？诸如性别年龄之类？

Thierry Conroy教授：我不太清楚。鉴于研究时长限制，具体情况还无法进行分析。我们只知道对于所有患者来说这项治疗确实是有益的。90%参与研究的患者是T3b、T3c/d以上或者T4级别，4年的后续追踪调查显示复发率也是很低的。这也是我们等待最终的总体生存（OS）数据的原因，目前这项研究的样本数量较为有限。

肿瘤资讯：您认为mFOLFIRINOX新辅助治疗在临床应用的主要挑战是什么?

Thierry Conroy教授：我们需要根据心血管健康状况来选择患者。事实上，在试验中，卡培他滨和FOLFOX有更多的问题，在法国的临床使用中，治疗前医生会对有心血管问题的患者进行预先探索。而临床医生在使用FOLFIRINOX时应当更加小心，可能会针对性的进行新的心脏功能的选择标准以及评估。这不单是mFOLFIRINOX治疗需要面临的问题，而是任何涉及到氟尿嘧啶疗法的问题。所以，重点是患者的心血管状况，这是一个普遍的问题。我认为改良后的FOLFIRINOX疗法可能具有较低的毒性。

研究介绍

PRODIGE 23是一项Ⅲ期多中心临床研究，旨在比较在术前放化疗（CRT）、TME手术和辅助化疗（CT）之前应用新辅助治疗mFOLFIRINOX在可切除局部晚期直肠癌中的作用。纳入患者按中心、T分期、N状态、肿瘤位置和直肠周围脂肪外展分层并随机分组，主要终点为3年无病生存（DFS）率。主要次要终点为ypT0N0率、总生存（OS）和无转移生存（MFS）。

A组患者接受术前CRT、手术、6个月的术后辅助化疗。B组患者接受6个周期的mFOLFIRINOX治疗（奥沙利铂85 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，伊立替康mg/m2， 5-FU 2.4 g/m2），随后进行相同的术前CRT、手术和3个月的辅助化疗。辅助化疗包括mFOLFOX6或卡培他滨，取决于中心对所有患者的选择。

Thierry Conroy等人分析了2012年6月至2017年6月期间纳入的患者，共35个参与中心在A/B组随机分配了230和231例患者。新辅助治疗mFOLFIRINOX和CRT在两组均耐受良好，新辅助化疗对CRT和辅助化疗的依从性没有影响，两组手术并发症无差异，A组和B组的ypT0N0发生率分别为11.7% vs 27.5%（P<0.001）。中位随访46.5个月，报告了136例DFS事件。B组3年无病生存率较A组显著增加（75.7% vs 68.5%，HR=0.69，P=0.034），B组的3年MFS较A组明显增高（78.8% vs 71.7%，HR=0.64， P<0.02）。A组3年OS为87.7%，B组为90.8%（HR=0.65，P=0.077）。因此，新辅助治疗mFOLFIRINOX联合CRT是安全的，能显著提高ypCR率、DFS和MFS，OS数据尚待观察。

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly