专栏号：肺癌前沿
译者：黎扬斯
单位：广东省人民医院
特刊简介
恶性肿瘤转移过程是一个不断克服障碍的过程，其并不非是单独行动，而更多的是以簇状入侵、循环并在远处分化增殖。而原发灶释放的细胞外微囊泡—外泌体，在肿瘤细胞发生远处转移之前已营造适合其生长的肿瘤微环境。原发灶和转移瘤的基因组比较分析，目前已发现在不同肿瘤间和不同患者间，肿瘤转移的起源、路径、方向和时间上存在显著差异。但令人失望的是，目前并无证据支持存在可靶向治疗的“转移相关驱动基因”。尽管如此，免疫检查点抑制剂在转移性黑色素瘤的显著疗效，还是令人看到希望。其他以免疫为基础的疗法，如在临床前模型中，中性粒细胞的靶向药物获得预期疗效。
一、社论：肿瘤学的转变
HaroldVarmus教授撰写的社论指出，从上个世纪60年代对肿瘤的束手无策，到2015年奥巴马政府的精准医学计划，再到如今美国副总统拜登倡导的癌症“登月计划”，美国政府最近采取增加癌症研究经费的政策，对治疗晚期肿瘤意义重大。他还提出，更多的资源应该投入到预防性治疗; 政府应支持肿瘤基因谱分析并给予报销，因为这“会极大地丰富数据库，加速人类对肿瘤基因谱的解读，提供一个真正共享临床信息的试验平台”。
二、新闻：肿瘤转移的信号
肿瘤转移传统观点：肿瘤细胞从原发灶进入血流，着床到远处的器官比如肺，最终增殖生长为转移瘤。另一种观点是：原发灶肿瘤细胞释发出外泌体到达靶器官，其携带的重要遗传信息如蛋白和RNA等，为肿瘤细胞在远处生根和招募骨髓细胞营造“转移前肿瘤微环境“，为之后到达的肿瘤细胞提供滋养。

三、观点与展望1：中性粒细胞促进肿瘤转移[1]
这是由ThomasTüting和Karin de Visser撰写的文章，探讨了中性粒细胞在癌症转移中所起的作用。肿瘤转移的过程中，癌细胞会遇到各种正常细胞，包括免疫细胞。中性粒细胞是血液中最丰富的免疫细胞，保护机体免受感染，促进伤口的愈合。然而有趣的是，中性粒细胞往往在癌症患者体内积聚，可能与癌症转移有关联。最近小鼠肿瘤模型的研究，中性粒细胞和癌症之间关系已得到很好阐述，其在促进肿瘤发生远处转移发挥重要作用：由原发灶发出信号所启动的中性粒细胞积聚，发生在转移性癌细胞到达之前，为肿瘤转移做准备，如2015年3月Nature荷兰癌症研究所报道，中性粒细胞会被乳腺肿瘤“策反“，促进癌细胞的扩散。转移后的中性粒细胞分子基础已逐渐明确，包括高迁移率族蛋白-1(HMGB1)，白介素-17 (IL-17) 以及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在促进其转移起重要作用。抑制中性粒细胞在肿瘤转移中的作用，主要的机理见下图：抑制中性粒细胞的分化和极化；抑制其聚集；干扰转移后中性粒细胞的功能。高选择性的抑制中性粒细胞靶向治疗为肿瘤治疗提供了新思路，在肺转移模型中，抑制中性粒细胞生存的关键酶及其蛋白酶、干扰炎症调控因子等可起到抑制转移瘤的作用。该文指出干扰这些免疫细胞的治疗与经典抗肿瘤方案的组合，有可能是阻止癌症转移的可行办法，这需要更多的证据支持。

四、观点与展望2：肿瘤细胞簇的转移模式[2]
由Kevin Cheung 和 AndrewEwald 撰写的文章中提出，越来越多的证据表明传播需要肿瘤细胞簇一起行动的，如CTC簇的患者生存预后是显著差于单个CTC患者以及转移灶是多克隆的等研究，都提示肿瘤细胞簇在转移中发挥重要作用，这与它们是由单个细胞播种的传统观点相左。在乳腺癌肿瘤细胞簇的转移模型中，突出了肿瘤细胞上皮特性成簇活动在肿瘤生长和播散的作用；肿瘤细胞簇能侵犯附近组织，表达不同的分子特性，尤其是细胞角蛋白14(K14)，表达K14的侵袭状态肿瘤细胞，出现于播散性转移阶段(如集体侵袭、局部扩散、CTC簇及微转移)，但它们在原发灶及大的转移灶中是罕见的。肿瘤细胞簇是以上皮细胞还是间叶细胞为主，诱导肿瘤转移仍需进一步的研究。肿瘤细胞簇可能为治疗转移的一个潜在的方法，但待解决的三个重要问题有：1、肿瘤细胞簇状转移的的生物学基础是什么？ 2、不同肿瘤、不同转移部位之间的肿瘤转移的细胞学及分子特征是否一致？ 3、针对肿瘤细胞簇的具体治疗方案可以有哪些提示？

五、综述1：缺氧肿瘤微环境促进肿瘤转移[3]
这是由Erinn Rankin 和 Amato Giaccia撰写的综述，集中阐述缺氧肿瘤微环境促进癌转移进展的机制。缺氧是一种有效的微环境因子，促进肿瘤发生转移，而低氧诱导转录因子（HIF）信号促进肿瘤的发生及进展。临床上HIF-1和HIF-2的高表达，与远处转移的增加以及不良预后相关。肿瘤细胞通过促进HIF-α mRNA转录，蛋白稳定性以及下游靶基因的表达，从而增强HIF信号在转移中的作用。HIF影响肿瘤转移的多个级联通路。肿瘤会利用HIF信号传导来操纵周围的免疫细胞，转移细胞产生免疫逃逸，对转移有利；HIF依赖的基因表达在上皮间叶转化（EMT），侵犯，迁移以及肿瘤新生血管形成中起作用，促进早期转移； HIF信号促进LOX，LOX样蛋白及外泌体等分泌，在转移靶器官中构建“友好的”转移微环境；HIF还能促使癌细胞转移后的存活，通过分泌VEGF-A促进肿瘤新生血管形成。能利用低氧信号传导通路的癌细胞，在早期转移会优先被选择并到达远处靶器官。当前研究对缺氧所调节的潜在的生物标志物和治疗靶点已有一些认识，如受体酪氨酸激酶AXL是HIF依赖性侵袭和转移的关键介质，如促血管生成因子VEGF-A是内皮细胞招募及增殖的关键因子，可能是预防和治疗肿瘤转移的潜在靶点。

六、综述2：肿瘤转移是一个不断进化的过程[4]
由Samra Turajlic和 Charles Swanton撰写的综述，就肿瘤转移的来龙去脉对肿瘤如何演化进行阐述。转移性亚克隆可能出现在原发灶的早期和晚期。对转移癌的基因进化的研究，有助于揭示原发灶和转移瘤间的治疗靶点差异，揭示转移性克隆的时间模式和路径，进一步探索肿瘤转移过程的生物学特征。当前两个主流的肿瘤转移演变模型是：平行演化及垂直演化模型（见图5），这两种并不相互独立或排斥。在这篇综述中，重点介绍了众多不同癌种的肿瘤演化研究，提出并无确切的肿瘤转移模型，并无高级别证据证实存在转移驱动基因，除了TP53突变可能在转移克隆中起作用，这可能与其所致的染色体不稳定性(CIN)相关，而CIN常见于转移克隆中。还提出不同部位的转移存在基因表达的差异，而转移过程中肿瘤次级克隆存在着竞争及协同合作，基因表达会有动态改变。该综述还讨论了与这些研究相关的实际问题，而克服这些问题的关键是，未来转移过程的不同时间与空间匹配样本的大型比较研究将有助进一步探明肿瘤转移的模型及机制，尸体解剖以及动态液体活检对肿瘤转移的全面认识也起到重要作用。
七、转移性黑色素瘤的细胞类型谱[5]
最后，为了更好地理解癌细胞如何产生耐药性，由Itay Tirosh教授等采用单细胞测序技术获得了转移性黑色素瘤中详尽的细胞类型谱，结果显示即使是在同一肿瘤内，肿瘤的基因表达也会有很大差异，鉴别出一个亚群对治疗形成了耐药。该研究从转移性黑色素瘤患者获取19个肿瘤，分析了4,645个恶性细胞、免疫细胞与间质细胞的RNA谱，鉴别出在某一区域的恶性细胞中呈较高水平表达的229个基因，除了癌细胞的定位，其暴露于抗癌治疗的水平也会影响基因表达。AXL是一个与抗癌治疗耐药有关的标记物。2013年麻省理工学院的研究揭示，癌症患者对ErbB抑制剂形成耐药，大部分是因为AXL蛋白帮助癌细胞避开了ErbB抑制剂的效应，使其无限生长所致。而在该文中，治疗前不同表达水平AXL的黑色素瘤细胞相混在一起；而抗肿瘤治疗后，肿瘤活组织检查揭示细胞的AXL表达水平发生了全面的改变。这项研究强调了细胞成分和细胞内通讯对定义肿瘤行为所起的重要作用。
责任编辑：Dr.q
参考文献
[1]"Howneutrophils promote metastasis," by Thomas Tüting at UniversityHospital Magdeburg in Magdeburg, Germany; Karin de Visser at The NetherlandsCancer Institute in Amsterdam, Netherlands.
[2]"Acollective route to metastasis: Seeding by tumor cell clusters," by KevinCheung at Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, WA; Andrew Ewaldat Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, MD.
[3]"Hypoxiccontrol of metastasis," by ErinnRankin and Amato Giaccia at Stanford University Medical Center inStanford, CA.
[4]"Metastasisas an evolutionary process," by SamraTurajlic at The Royal Marsden Hospital in London, UK; Charles Swanton atUniversity College London Hospitals and Cancer Institute in London, UK.
[5]"Dissectingthe multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cellRNA-seq," by Itay Tirosh, AvivRegev, Levi A. Garraway, et al. at Broad Institute of MIT and Harvardin Cambridge, MA.
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