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ASCO 中国之声丨张力元教授：PRaG研究逆“瘤”而上，晚期实体肿瘤放射免疫治疗新风向

2020年06月07日

编者按

近日，第56届美国临床肿瘤学会（ASCO 2020）年会以线上会议的形式成功举办，其中苏州大学附属第二医院放疗科张力元教授、孔月虹教授等主持的PRaG研究被收录大会online publication，并得到了专家学者的广泛关注。PRaG研究（PD-1抑制剂、Radiation、GM-CSF）是一项前瞻性、开放、单臂多中心II期临床试验，以评价SBRT联合PD-1单抗+GM-CSF的有效性和安全性。对此，张力元教授对PRaG研究对未来肿瘤患者的治疗展望作了深入细致的探讨，笔者将其整理成文。

【abstract e15173】前瞻性多中心大分割放疗联合PD-1抑制剂及GM-CSF治疗晚期复发转移性实体瘤的临床研究（PRaG研究）

研究概述

研究背景：随着越来越多的动物学实验验证免疫治疗联合放疗能够诱发远隔效应，临床实践中的报道也越来越多。5例放疗联合免疫治疗产生远隔效应的临床报道，其中4例为放疗联合抗CTLA-4抗体，1例为放疗联合卡介苗疫苗。Jing等总结了一些临床I/II期随机对照研究，如前列腺癌常规分割放疗联合GM-CSF、IL-2和前列腺癌特异性抗原（PSA）疫苗免疫治疗，肝癌单次8Gy/Fx放疗模式联合不成熟DC输注治疗，转移性黑色素瘤20Gy/Fx放疗联合IL-2输注，前列腺癌8Gy/Fx联合抗CTLA-4抗体治疗，这些临床研究中均观察到远隔效应的产生。

目前免疫治疗联合放疗的临床实验也在不断的开展。张玉蛟教授提出免疫治疗联合SBAR治疗(ISABR)的新模式。已有多项I/II期研究显示PD-1抑制剂联合SBRT治疗的安全性和有效性。Pembro-RT为II期随机对照研究，入组晚期非小细胞肺癌，SBRT联合PD-1抑制剂对于单用PD-1抑制剂能够明显提高3个月ORR率及PFS。GM-CSF是一种强烈刺激巨噬细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞的增殖、分化和成熟的细胞因子。临床研究显示GM-CSF联合放疗有协同作用，能够诱发远隔效应改善患者预后。同时GM-CSF能提高PD-1抑制剂的抗肿瘤作用，已有临床研究显示GM-CSF联合CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂联合治疗的安全性和有效性。

虽然放疗联合GM-CSF、SBRT联合帕博利珠单抗、帕博利珠单抗联合GM-CSF的临床研究均有报道，安全性和有效性尚可，但没有三者联合应用的研究。基于以上研究现状，本研究拟针对晚期多发转移实体瘤患者，行SBRT联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）联合GM-CSF（特尔立）治疗，观察对抗肿瘤免疫的影响及远隔效应发生率，探索晚期实体瘤患者治疗新模式。

研究方法：PRaG研究入组一二线化疗后进展的晚期多发转移性实体瘤。是一项去化疗化、去部位的放射联合免疫的前瞻性临床实验。研究入组年龄18-75岁经治进展肿瘤患者，性别不限。临床试验登记号：ChiCTR1900020175。

研究结果：入组17例患者，ECOG评分2分及以上占79%，肿瘤负荷大，中位病灶数:8.0 个（95%CI：5.76-19），所有可测量病灶中位长径之和158mm（ 95%CI：106.9-270.6mm），所有患者均完成两个周期及以上的三联疗法，治疗后3个月评估DCR 76%、SD 59%、PR17%，中位PFS:4.0月 95%CI（3.14-5.56月）高于以往晚期多发实体瘤，OS可期。患者不良反应基本可控，大多属于1-2级。

点评与思考

未来肿瘤的放射免疫治疗将大放异彩

肿瘤的免疫治疗既古老又年轻，近年来突破性成就主要集中在免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗的联合治疗。肿瘤放射与免疫的结合有着天然的优势，放疗改变肿瘤的微环境，增加了肿瘤新生抗原的释放，使冷肿瘤转化成热肿瘤，使得免疫治疗有的放矢。PRaG研究（以下简称布拉格研究）着眼于晚期实体肿瘤患者的治疗，为身处黑暗中的肿瘤患者带来希望之光。

放疗联合免疫检查点抑制剂的临床研究数据证实了放疗免疫可使患者获益，但二者联合的基础之上能不能有所突破，三联疗法的设想推动了布拉格研究的萌芽和实践，国内外已经有多个临床实验注册研究GM-CSF联合免疫检查点抑制剂和/或放疗。布拉格研究之所以要选择放疗免疫联合GM-CSF，从研究背景中主要看中的是GM-CSF对树突状细胞的成熟有着关键作用，使得肿瘤经放疗释放的新抗原能有效提呈并活化特异性CD8+T细胞，基于现有的临床证据，GM-CSF临床应用安全，不良反应可控，三者的联合可能对患者有更好的效果。

PFS数据有赶超同类研究之势，需进一步数据证实

布拉格研究中评估17名患者的PFS达4.0个月，对比2018年发表JCO上一项SBRT联合K药的数据显示出了短期优势（4.0月VS3.1月），布拉格研究的中位OS仍未达到，相信在COVID-19疫情进一步缓解，未来入组患者的增加，将出现更有力的数据证明布拉格研究的未来前景。

去化疗大大减轻了患者不良反应

化疗伴随肿瘤治疗百余年，但化疗方案毒副作用使得肿瘤患者望而生畏，尤其是多周期化疗后患者可能再也耐受不了高强度的化疗。相反，肿瘤放射治疗的不良反应大大减少，在国内肿瘤放射治疗的不断普及为肿瘤患者带来新的选择。越来越多的数据证实，去化疗化在肿瘤的治疗中是一种行之有效的方法。

布拉格研究后续展望

布拉格研究短期的成果使得我们看到了SBRT、PD-1单抗、GM-CSF三者联合的可行性，后续将加大患者入组，未来布拉格研究能否带来肿瘤治疗的突破或创新，我们拭目以待。

专家简介

张力元教授

苏大学附属第二医院放疗科主任医师/教授/博导

中华放射肿瘤学会放射外科学组委员

中国抗癌协会肿瘤放疗专委会青年委员

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会放射生物免疫学组委员

江苏省免疫学会放射与免疫专委会主任委员

江苏省中西医结合学会肿瘤放疗专业委员会副主任委员

苏州市医学重点人才江苏省医学重点人才

江苏“六大人才高峰”高层次人才江苏“333”人才

主持3项国自然基金，以第一或通讯作者发表SCI论文15篇

获2项国家发明专利授权，2项部级科技进步奖。

2020年06月28日

米希茂

临汾市中心医院 | 肿瘤科

再次温习一下。

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储华健

扬州中医院 | 肿瘤内科

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2020年06月22日

郭飞

扬州市江都区人民医院 | 检验科

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