审校：范磊
单位：江苏省人民医院
2020年新型冠状病毒肺炎的疫情全球肆虐，但疫情并未阻挡学术的进步与分享。6月11-14日，第25届欧洲血液学协会（EHA）年会在众多期待中将与今年ASCO一样采取线上虚拟网络会的模式举行。当地时间5月14日15:00，大会摘要公布。【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院范磊教授针对BCL-2抑制剂相关方案在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中的应用进展进行了筛选与点评，详情如下。
江苏省人民医院血液科 科室副主任
医学博士、主任医师、副教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
苏北人民医院
内科学（血液病学） 住院医师
毕业于南京医科大学第一临床医学院
导师：范磊 教授
【Abstract S158】一线IBRUTINIB（Ibr）+ VENETOCLAX（Ven）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者：来自CAPTIVATE MRD队列研究的有效性和安全性结果
背景
Ibrutinib（Ibr）是唯一每日给药一次的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，并在一线CLL的两项随机3期研究中（RESONATE-2、ECOG1912）显示出显著的总体生存（OS）获益。当联用Ibr + Venetoclax（Ven，口服BCL-2抑制剂）时可能具有协同的抗肿瘤活性，通过从外周血（PB）和骨髓（BM）以外的保护性部位中动员出CLL细胞并将其清除。全口服、每日一次、固定疗程的 Ibr +Ven两药联合方案表现出更好的患者便利性同时方便管理，不仅降低了肿瘤溶解综合征（TLS）的发生风险，还减少Ven给药初期的住院需求。CAPTIVATE （PCYC-1142）是一项评估Ibr + Ven在CLL/SLL一线治疗中能否达到深度反应的多中心二期研究（NCT02910583），评估指标包括无法检测的微小残留疾病（uMRD）。
目的
报告3个周期Ib单药和12个周期Ibr + Ven联合用药的CAPTIVATE MRD队列结果。
方法
年龄小于70岁、先前未接受过治疗且有治疗指征的CLL/SLL患者先接受3个周期Ibr诱导治疗，随后是12个周期Ibr + Ven（Ibr 420 mg/天；Ven逐渐递增至400 mg/天）。 关键终点是研究中定期评估（每3个周期）的uMRD率（通过8色流式细胞术检测MRD<10-4）、临床反应、TLS风险和不良事件（AEs）、Ibr + Ven联合用药12个周期后的BM MRD。
结果
该研究共纳入了164例患者：中位年龄58岁，16%伴有del（17p），20%伴有del（17p） 或 TP53突变，16%伴有del（11q），19%伴有复杂核型（CK），59%有IGHV无突变状态，32%伴有≥5cm的肿大淋巴结。共有148（90%）例患者完成了研究设计方案（3个周期Ib单药和12个周期Ibr + Ven联合用药）。在75%（123/163）患者的PB及72%（111/155）患者的BM中uMRD达到最佳MRD响应，且高度一致（90%）。PB中uMRD率随时间不断增加（图）。在所有接受治疗的人群（N=164）中，75%患者外周血和68%患者骨髓达到uMRD。BM（可评估的患者）中uMRD的高发生率独立于基线亚组，包括伴有del（17p）（75%）、del（17p）或TP53突变（70%）、del（11q）（83%）、CK（83%）和IGHV无突变（81%）的高危患者。在所有治疗的患者中，中位随访时间为14.8个月（范围14.5～21.7），总体ORR为97%，完全缓解（CR）率为51％。在15个月时，98％的患者无进展、无死亡。在基线TLS风险高的患者中，经过3个周期的Ibr诱导治疗后，90%患者降至中等/低风险，75%患者避免因启动Ven治疗而住院。共3例患者发生实验室TLS被报道为AE，其中只有1例符合Howard标准。没有患者出现临床TLS。Ibr中位治疗持续时间为14.7 个月（范围0.5～20.1），Ven中位治疗持续时间为12.0 个月（范围0.8～12.7）。Ibr + Ven最常见AEs主要为1/2级，没有新发安全事件。最常见3/4级AEs是中性粒细胞减少症（35%）、高血压（7%）、血小板减少症（5%）和腹泻（5%），没有出现致命AEs，导致所有研究治疗中断的AEs罕见（5%）。
结论
Ibr + Ven是一种全口服、每日一次、无化疗的靶向方案，可在CLL一线治疗中使患者PB和BM中获得较高uMRD率，PB和BM之间uMRD结果高度一致。CAPTIVATE结果证实了这种联合用药的临床前协同作用。Ibr引入大大降低了与Ven相关的TLS风险及密切监测/住院治疗需要。Ibr + Ven安全性良好，由于AE导致停药率低，90%患者完成了3个Ibr周期和12个Ibr + Ven联合治疗周期的所有治疗计划。
【AbstractS155】采用固定治疗周期VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB联合方案治疗先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病：多中心、开放标签、随机3期CLL14试验的疗效和安全性的随访结果
背景
在CLL14试验中，与苯丁酸氮芥-Obinutuzumab（ClbG）相比，在先前未经治疗、具有合并症的CLL患者中采用固定治疗周期的Venetoclax-Obinutuzumab （VenG）治疗表现出无进展生存期（PFS）明显改善。
目的
本报道目的是提供CLL14试验随访有效性和安全性数据，目前所有患者均已停药至少2年。
方法
将先前未经治疗、具有合并症的CLL患者按1:1比例随机分配为接收12个周期的Venetoclax和6个周期的Obinutuzumab或12个周期的苯丁酸氮芥和6个周期的Obinutuzumab两个治疗队列。主要终点为研究者评估的PFS。关键的次要终点是治疗反应率、微小残留病灶率（每6个月检测一次，直到最后一个患者登记入组后的5年）及总体生存率。随访正在进行中，但所有患者都停止了研究治疗。该试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT02242942。
结果
在432例入组患者中，216例被随机分配至接受VenG、216例接受ClbG。中位随访时间为39.6个月（四分位数间36.8 - 43.0），与ClbG相比，VenG的无进展生存期持续优于ClbG（中位数未达到vs 35.6个月；危险比[HR] 0.31 [0.22～0.44]， p<0.001） （图A）。3年时，VenG组PFS发生率为81.9%，ClbG组为49.5%。在所有临床和生物风险组中，包括TP53突变/缺失和IGHV未突变状态的患者，这种益处是一致的。值得注意的是，与ClbG相比，接受VenG治疗的伴有IGHV突变的患者PFS也明显更长（HR 0.33 [0.16～0.70]；p = 0.004）。总的来说，在VenG治疗后已经观察到21例疾病进展。在治疗结束后18个月评估外周血微小残留病灶，可见VenG队列中47.2%的患者仍然无法检测到（u）uMRD （< 10-4），13%为低（L）-MRD （≥ 10-4 和 < 10-2），7.9%为高（H）-MRD （≥ 10-2），而在ClbG队列中三组分别为7.4%、17.1%、26.9%。VenG组未达到MRD转换（即升高至≥10-4）的中位时间，ClbG组为6个月。在标志性分析中，VenG组中20例L-MRD或H-MRD的患者在末次治疗暴露后的中位PFS为17.7个月，而uMRD的患者中位PFS仍未达到（图B）。进一步分析显示，uMRD患者无论是PR或CR状态， PFS均相似；与可检测到MRD的CR患者相比，uMRD/PR患者PFS更长。通过下一代测序（NGS）进行的MRD评估表明，在90（41.7％）例接受VenG治疗的患者中的水平低于10-6，而在ClbG组中则为14（6.5％）例（图D）。对于VenG, NGS （<10-6） 评估为uMRD患者的中位MRD转换时间（即≥10-6）为12.0个月，且仅有一例病情进展。两组总体生存率没有观察到任何差异；36个月时，VenG组有88.9%患者存活，ClbG组有88.0%存活（HR 1.03, p=0.921）。第二原发恶性肿瘤在VenG组有36例（17%），在ClbG组有22例（10.3%）。没有观察到新发安全事件。
结论
结果证实，与ClbG相比，固定周期VenG具有更长的PFS和深度缓解的优势。这表明，在完成12个周期VenG治疗后，长期受益可维持2年以上。
【AbstractS164】外周血反应动力学预测在BLOODWISE TAP CLARITY试验中IBRUTINIB + VENETOCLAX治疗复发/难治CLL的长期反应
背景
靶向B细胞受体途径抑制剂如Ibrutinib（Ibr）和重新激活细胞凋亡的分子如Venetoclax（Ven），彻底改变了慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗。为了在可测量残留疾病（MRD）达到<0.01％的时停止治疗，Bloodwise TAP CLARITY试验联用Ibr与Ven以清除可检测的CLL。所有患者26个月这一时间点的疾病状态目前均可获得。
目的
通过外周血分析确定预测长期结果的关键时间点。
方法
CLARITY是一项采用Ibr与Ven联合方案治疗50例复发或难治性CLL患者的二期临床试验。在2个月 Ibr单药治疗后， Ven逐渐增加到400mg/天。使用>6CLR ERIC标准流式细胞仪对CLL MRD进行定量（检测下限低至10-5/0.001％）。在第8、14、26个月（分别在Ibr+Ven治疗之后的6、12和24个月）评估配对的外周血（PB）和骨髓（BM）样本。在多个时间点采集额外的PB样本。
结果
总体MRD反应在联合治疗的第1年后持续改善，在26个月时24/50（48％）的患者在骨髓中达到MRD <0.01％，而在14个月时为20/50（40％）（其中2例在第26个月时MRD水平回升到阈值0.01%以上，而6例在第14个月时MRD>0.01%的患者在26个月时达到了MRD<0.01%）。PB MRD动力学在起先两个月（仅Ibr）水平稳定，随后在所有患者中于接受随后的两个月联合治疗后迅速下降，然后在接下来的22个月里出现了一个变化模式。
在第4个月（Ibr+Ven联合治疗2个月后），对于第26个月MRD <0.01％的患者其log CLL消除中位数为2.9（范围为0.2～4.8），而该数值在第26个月时MRD≥0.01％的患者为1.4（范围为0.1～4.6）。所有组在第4个月至第8个月期间的疾病消除均较慢， 当患者在第26个月MRD <0.01%和≥0.01%时，中位log CLL消除值分别为1.1（范围0.1～2.9）和0.7（范围0.4～2.3）。在第8个月（Ibr + Ven联合治疗的6个月）后，MRD持续≥0.01％的患者的疾病水平通常保持稳定（<0.5log消除）。在第26个月达到BM MRD<0.01%的阳性预测值和阴性预测值为：在Ibr+Ven联合暴露的最初2个月期间为80%和76%；第8个月达到PB MRD<0.01%分别为72%和76%；14个月达到PB MRD<0.01%分别为86%和72%。
仅有1例患者在治疗过程中病情加重。23例患者由于PB和BM MRD均持续<0.01％而停止治疗，于治疗结束后1年检测MRD，其中15/23的患者MRD持续<0.01％，6/23的患者MRD在0.01％～1％之间，2/23的患者MRD> 1％（在停药时两者MRD均为0.001%～0.01％）。
结论
疾病消除的初始速率（在Ibr+Ven联合暴露的前两个月）对于复发/难治性CLL中Ibr+Ven联合治疗的长期疗效具有高度预测性。Ibr+ Ven联合治疗12个月后未显示出快速的疾病清除并持续存在MRD的患者通常具有稳定或缓慢降低的疾病水平，通常见于Ibr单药治疗过程中。在停止治疗1年余后，大多数患者的MRD水平仍然无法检测或较低。
【Abstract S156】复发/难治性慢性淋巴白血病患者中VENETOCLAX的疗效：国际3B期试验的主要终点分析（VENICE I）
背景
复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者仍有未满足的医疗需求，17p/TP53异常带来了进一步的挑战。Venetoclax（Ven）是一种高度选择性的BCL-2抑制剂。在此介绍迄今为止最大病例数、评估VEN单药治疗对R/R CLL患者疗效的多中心研究VENICE-I（NCT02756611）的结果，其中包括大量经B细胞受体途径抑制剂（BCRi）治疗的患者。
目的
评估Ven单药治疗在R/RCLL患者中的疗效。
方法
在这项开放标签、单臂、3b期研究中，包括17p/TP53异常患者在内的R/R CLL患者接受了Ven治疗，从20mgQD开始，连续加量5周后达最终剂量400mgQD，共2年。患者提供知情同意。在第24、36和48周评估临床反应 （iwCLL 2008）。收集基线（BL）、24和48周时的外周血（PB）进行MRD评估。主要终点是第48周时未经BCRi治疗的（BCRi-N）患者的CR或不完全骨髓恢复（CRi）的CR率。次要终点包括：ORR、PFS、OS、通过癌症治疗功能评估-白血病问卷评估的生活质量（QOL）和安全性。基于二代测序的MRD是一个探索性终点。
结果
截至2019年6月30日，该试验纳入258例患者（男性占69.8%；年龄≥65岁占63.6%），其中BCRi-N为191例，67例先前接受过BCRi治疗（BCRi-EXP）。BCRi-N组患者先前接受过中位治疗数为1而BCRi-EXP组中位接受过3线治疗（开始Ven前BCRi治疗的中位时间为9月)。 BCRi-N及BCRi-EXP患者合并17p / TP53异常比例分别为16.8％和43.3％。在BCRi-EXP组中，有20例因复发或难治或疾病进展（PD）导致BTKi治疗失败，而36例因毒性而使BTKi失败。 BCRi-N和BCRi-EXP组中位Ven持续时间分别为20.4月和23.2月。在258例患者中，有192例（74.4％）经历了3级以上不良事件（AEs）（中性粒细胞减少症[37.2％]；感染[19.0％]），其中32名（12.4％）由于AEs减少了剂量 ，并且有109例（42.2％）停用Ven（12.8％由于AE；10.9％由于PD）。 没有观察到新发安全事件。BCRi-N组与BCRi-EXP组相比，第48周ORR和CR / CRi率分别为85.3％ vs 64.2％和35.1％ vs 25.4％（表）。总体PFS（24个月PFS估计%）为30.5个月 （77.0%），伴17p/TP53异常的患者PFS为28.6个月（67.1%）， BCRi-N和 BCRi-EXP组的PFS分别为30.5个月（79.4%）和 28.6个月（69.9%）。达到uMRD或CR/CRi状态患者中位PFS均未达到。部分缓解/结节性部分缓解（PR/nPR）的PFS为30.5个月。 总体OS率为83.7％，BCRi-N与-EXP组的OS分别为88.0％和71.6％。计划进行更多MRD和BCRi治疗失败（PD与毒性）分析。在第48周时出现有临床意义的QOL改善（FACT-Leu白血病量表评估对比BL状态的变化均值：BRCi-N为6.5； BCRi-EXP为7.8）。
结论
这项3b期研究证实Ven单药治疗在R / R CLL患者中达到深度治疗反应（CR和/或uMRD），且耐受性可、安全性可控。获得uMRD患者PFS持续时间更长，iwCLL疗效评估更好。
范磊教授点评
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在老年人群的成熟B细胞克隆增殖性肿瘤。近几年，CLL治疗方面取得了很大进展，各种新药不断涌现，使得CLL治疗进入无化疗的靶向治疗时代，同时也为CLL一线治疗的优化选择及R/R CLL的治疗策略提供了新思路。
Venetoclax（Ven）是一类口服BCL-2抑制剂，基于Ven为基础的CLL14研究中的数据，现已被FDA批准用于成人CLL/SLL的治疗，也在R/R或伴del（17p）/TP53突变的CLL患者的治疗中表现出了高度有效性。
本届EHA会议上Abstract S158结合CAPTIVATE MRD队列研究的数据，证实一线使用Ibrutinb（Ibr）+Ven治疗CLL/SLL患者可以获得深度的疾病缓解（uMRD发生率高），同时也表现出良好的安全性。Abstract EP688报道采用Obinutuzumab和Ven方案在一线不耐受FCR的慢性淋巴细胞性白血病患者中也得到了相似的结论。Abstract S155更新了CLL14研究停药两年的随访数据，结果证实与ClbG相比，固定周期的VenG具有更长的PFS和深度缓解的优势，而在完成12个周期VenG治疗后，长期受益可维持两年以上。
目前R/R CLL（尤其是BTKi-EXP）及伴有del（17p）/TP53突变的高危CLL患者的预后仍差。本届EHA会议上分别利用Ven单药或与BTKi或CD20单抗联用的治疗策略探索治疗此类患者并对疗效预测及中断/停药风险等方面进行了研究。Abstract S156报道了Ven单药治疗R/R CLL患者的疗效，总体PFS为30.5个月，伴17p/TP53异常的患者PFS为28.6个月。达到uMRD或CR/CRi状态患者的中位PFS均未达到。部分缓解/结节性部分缓解（PR / nPR）的PFS为30.5个月。 总体OS率为83.7％。BCRi-N与-EXP组相比，CR率、PFS及OS均较高。这项3b期研究证实Ven单药治疗在R / R CLL患者中达到深度治疗反应（CR和/或uMRD），其耐受性可、安全性可控。获得uMRD患者PFS持续时间更长，iwCLL反应更好。
以Ibrutinib为代表的靶向治疗改变了CLL治疗的模式，并且显示出可以控制的临床安全性。Venetoclax作为BCL2抑制剂，针对CLL凋亡受抑的根本发病机制在包括TP53异常的CLL患者中取得良好疗效，并且多项基于Venetoclax的治疗方案显示可以达到深度缓解，为CLL的临床治愈提供可能，但是我们也观察到个别患者在达到MRD阴性后出现复燃，因此基于Venetoclax方案是CLL患者治疗的新选择，但是中长期疗效仍然需要进一步观察。
排版编辑：Amiee
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