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【2020 ASCO】EGFR/ALK分三代，MET也分Ⅰa/Ⅰb，不同机制METi哪家强？

2020年05月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌精准医学时代，疗效确切的靶向药物占据极其重要的地位。MET是肺癌中的潜在驱动靶点，MET TKI包括Tepotinib、Capmatinib、以及我国自主原创的等，这些MET TKI均对MET各类型突变形式展现出一定的疗效。但是MET TKI与针对EGFR、ALK等不断迭代的靶向药物一样，不同药物的相关机制、作用位点不尽相同，从而在疗效上也存在一定的差异。我国自主研发的MET TKI即将在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，更新治疗MET 14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）或其他非小细胞肺癌（NSCLC）的研究数据（NCT02897479，摘要号9519），目前公布的摘要信息已展现出令人赞叹的疗效。不同类型MET TKI的作用机制和疗效有何不同？本文带您MEET不同的MET TKI。

MET TKI的分类和作用机制

MET通路异常激活可见于多个癌种，尤其在肺癌中，是极为重要的驱动靶点。MET原癌基因存在于人类7号染色体的长臂，编码蛋白产物为c-MET蛋白，具有酪氨酸激酶活性。肿瘤可以通过过度激活的HGF/MET通路，获得异常增殖能力及侵袭性。

HGF/MET通路的异常激活类型主要包括以下几种类型，首先是临床上主要作为检测靶点的、MET基因层面的改变，包括基因重排、基因突变和基因扩增，其次也包括转录上调导致的c-MET蛋白的过表达，以及配体依赖的自分泌或旁分泌机制使得c-MET蛋白持续激活。

对于靶向MET突变的药物，其实大家并不陌生，例如Cabozantinib、Capmatinib，以及我国独立创新性药物沃利替尼等。但是，值得指出的是，不同MET TKI对不同MET突变类型的疗效和耐药机制存在一定的差异性。根据TKI药物与MET基因作用区域的差异，可以将其分为三类。第一类为与ATP结合口袋竞争的Ⅰ类药物，而Ⅰ类药物又根据是否与G1106残基结合，分为Ⅰa及Ⅰb两类药物，前者的代表性药物是ALK抑制剂克唑替尼，后者包含沃利替尼，Tepotinib和Capmatinib等MET抑制剂。第二及第三类药物，在占据ATP结合口袋的同时，与非活性区域形成竞争结合关系，代表的药物分别为Cabozantinib及Tivantinib^[1]。本文主要分析Ⅰa类与Ⅰb类药物在作用机制及治疗上的差异性。

MET基因不同区域功能及位置特点

Ⅰa类药物克唑替尼，对MET扩增或突变的晚期NSCLC患者疗效有限

克唑替尼是一种以ALK和ROS-1酪氨酸激酶为主要作用靶点的口服小分子抑制剂，最初在ALK阳性晚期NSCLC患者中取得了令人赞叹的临床疗效。理论上来讲，克唑替尼作为多靶点药物，对覆盖范围内的ALK、ROS-1和MET均应具备治疗疗效。基于此假设，一项于2013年启动的Ⅱ期AcSé临床研究，探讨了克唑替尼在MET扩增或突变的晚期NSCLC患者群体的有效性，其结果于2019年发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上^[2]。

结果显示，在MET扩增的NSCLC群体（n=25，中位治疗线数为3）中，2周期克唑替尼治疗的客观缓解率（ORR）并不十分理想，只有16%。不过，需要指出的是，ORR随克唑替尼给药周期的延长，也得到一定提升，4周期给药后的最佳总反应率（BOR）达到32%，疾病控制率（DCR）达到52%。这类患者的中位无进展生存（PFS）为3.2个月，中位总生存时间（OS）为7.7个月。

而对于MET突变组（n=28，其中25例为MET 14外显子跳跃突变，中位治疗线数为1），克唑替尼2周期给药组ORR仅为10.7%，同样的，延长克唑替尼给药周期到4周，BOR上升到36%，DCR达到39%。这类患者的中位PFS为2.4个月，中位OS为8.1个月。

MET 14外显子跳跃突变，是MET突变中最常见的类型。当然，已发表的PROFILE 1001研究^[3]提示，克唑替尼在MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC中的ORR为32%，高于AcSé研究2周期治疗的10.7%，该研究与AcSé研究较大的差异性，可能是由于基线状态的差异所致。但某种程度上而言，克唑替尼对于MET扩增或突变的治疗疗效存在被高估的可能，其有限的疗效未能满足临床需求，提示仍有较大的提升空间。

Ⅰb类高选择性MET TKI治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌，疗效显著

MET通路异常激活驱动的NSCLC，可以通过对MET基因相关区域的抑制，起到杀伤肿瘤的作用，克唑替尼在相关患者群体中的疗效进一步验证了这一假设。后续Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ类药物的设计，从高选择性及作用位点方面，均有调整和优化。

基于一项发表于《胸部肿瘤学杂志》（JTO）的体外实验数据，可以看到，Ⅰb类药物（沃利替尼、Tepotinib、Capmatinib）抑制MET突变的IC50值，对比克唑替尼均有显著降低（大于10倍），提示对相关靶点的敏感性和抑制作用显著提升。而对于MET 14外显子跳跃突变来讲，各类型药物的抑制能力都不错，但其中Ⅰb类的Capmatinib、沃利替尼和Tepotinib的IC50值均低于克唑替尼。

不同类型MET TKI的体外数据结果

此次ASCO大会上，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的、沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的PSC或其他NSCLC的更新研究数据（摘要号9519），进一步佐证了Ⅰb类药物对于MET 14外显子跳跃突变的有效抑制性。此项研究纳入患者的基线状态需要指出的是，60.0%为经治患者；57.1%为腺癌，35.7%为预后很差的肺肉瘤(PSC)；22%的患者合并脑转移。

这也是全球第一项纳入高达35.7%PSC患者的MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的前瞻性研究。目前摘要信息显示，61例患者经独立评审委员会评估疗效，ORR达到47.5%，DCR高达93.4%，中位反应持续时间（DoR）还未达到。PSC作为一类罕见的肺癌类型，患者生存预后较差，但MET 14外显子跳跃突变在PSC中发生率较高，沃利替尼的良好疗效为PSC患者带来了令人振奋的福音。横向对比同类型Ⅰb药物（Tepotinib和Capmatinib），沃利替尼同样交出了“高分的答卷”^[4,5]。期待未来关于沃利替尼更详尽的内容和数据的发布。

Ⅰb类药物治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌的临床数据横向对比结果

综上，MET TKI在作用位点及机制方面存在差异，并最终导致了临床疗效的差异。无论体内/体外，Ⅰb类高选择性MET TKI较克唑替尼均表现出更强的肿瘤杀伤作用。而Ⅰb类MET TKI中，我国自主创新的沃利替尼在本次ASCO也展现了在治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌值得关注的良好疗效，由于入组的100%是中国患者，从而为中国临床医生提供了较好的临床证据。

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参考文献

1.Fujino, T. et al. Sensitivity and Resistance of MET EXON 14 Mutations in Lung Cancer to Eight MET Tyrosine Kinase Inhibitors In Vitro. J Thorac Oncol 14, 1753-1765,doi:10.1016/j.jtho.2019.06.023 (2019).

2.Moro-Sibilot, D. et al. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSe phase II trial. Ann Oncol 30, 1985-1991, doi:10.1093/annonc/mdz407 (2019).

3.Drilon, A. E. et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients (pts) with advanced MET EXON 14-altered non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology 34, 108-108, doi:10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.108 (2016)

4.Sakai, H. et al. MO2-15-5 Tepotinib in NSCLC patients with MET ex14 mutations: interim results from the phase II VISION study. Annals of Oncology 30, mdz338-079, doi:papers3://publication/uuid/183D24FE-D4CC-4A80-8864-6AC66E498513 (2019).

5.Wolf, J. et al. Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study. (American Society of Clinical Oncology, 2019)

责任编辑：MJ
排版编辑：Mice

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