反复复发是卵巢癌的治疗难点，多次复发的患者治疗也会越来越困难，对于复发性的铂敏感和铂耐药患者，后线治疗的现状如何？随着肿瘤治疗进入精准时代，作为卵巢癌第一个真正意义上的靶向药物PARP抑制剂，后线治疗有哪些研究进展？PARP抑制剂后线治疗获益人群的生物标志物有哪些？HRD检测在PARP抑制剂后线治疗的应用和临床意义如何？【肿瘤资讯】特邀四川大学华西第二医院的尹如铁教授，为大家进行解读。
四川大学华西第二医院妇科肿瘤放化疗科主任
妇科肿瘤中心负责人
四川省学术技术带头人、四川省卫计委学术带头人
中华医学会肿瘤学分会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员
中国医学装备协会放射治疗装备技术分会第二届常务委员
中国抗癌协会第五届妇科肿瘤专业委员会常委委员
四川省预防医学会妇科肿瘤预防控制分会主任委员
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会妇科肿瘤专业委员会主任委员
专业特长：外阴阴道宫颈病变及妇科恶性肿瘤诊治
铂敏感和铂耐药复发后线治疗现状
尹如铁教授：卵巢癌是一个易于复发的肿瘤，其特点可以用三个70%予以概括：
一、 早期诊断困难，约有70%的患者在发现时已为晚期；
二、 70%的患者在治疗2~3年内会出现复发；
三、 70%的患者生存时间难以超过5年。
在卵巢癌不断复发的过程中，患者终身都在与疾病进行斗争。
后线治疗是指至少二线以上化疗后复发的患者所进行的治疗。随着治疗线数的增加，无铂间期越来越短，耐药逐渐发生，无病生存期（PFS）和总生存期（OS）相应缩短。对于三线治疗以后出现进展的患者，在不使用PARP抑制剂的情况下，生存期一般在1年以内。
复发的患者分为铂敏感复发和铂耐药复发，两者分别为末线治疗距离上一次治疗结束的时间超过6个月以上和6个月以内。NCCN指南对于铂敏感复发和铂耐药复发患者的治疗分别进行了推荐：
铂敏感的复发性卵巢癌，建议以铂为基础的联合化疗方案进行治疗；
铂耐药的患者则以非铂的单药或与激素治疗、靶向、免疫联合进行治疗。
复发性卵巢癌的后线治疗：PARP抑制剂带来新选择
尹如铁教授：如前所述，不论铂敏感抑或铂耐药的后线复发卵巢癌患者，客观缓解率（ORR）、中位PFS以及OS都低于一线治疗后复发的患者。PARP抑制剂的出现为这类患者增加了新的选择。其毒性较低，口服用药方便，可居家治疗。治疗期间，应定期前往医院检查，对疗效进行评价，以便调整剂量。
目前FDA批准的用于后线治疗的PARP抑制剂共有3种：奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利。
奥拉帕利所涉及的临床研究为Study 42，入组平均接受了4.3线化疗的gBRCA突变患者，结果显示铂耐药患者的ORR为31%。患者的中位PFS为7个月，中位OS为16.6个月。
尼拉帕利QUADRA研究，患者均接受了≥3线的化疗，进行了HRD（同源重组缺陷）和BRCA检测，BRCA基因突变亚组人群的中位OS为26个月，HRD阳性和HRD阴性或状态未知组的中位OS分别为19个月和16.6个月。
卢卡帕利的相关研究包括ARIEL2和Study 10，同样进行HRD和BRCA检测。将两项研究中BRCA突变且接受过≥2线治疗的患者的数据合并进行分析显示，铂耐药的患者ORR为25%，铂敏感的患者ORR为66%，总体的ORR达54%。
从以上研究可以得出，PARP抑制剂在复发性卵巢癌的后线治疗中能起到较为理想的作用。
另一项重要研究SOLO3 Ⅲ期临床研究，将PARP抑制剂与非铂类单药化疗在接受过≥2线含铂化疗的gBRCA突变铂敏感复发患者中进行了比较，研究结果显示，两组的ORR分别为72.2% vs 51.4%。
CLIO Ⅱ期研究在铂耐药复发患者中评价了奥拉帕利单药与医生选择的化疗，两组的ORR分别为18% vs 6%，根据分子生物标志物进行分析，BRCA突变患者中，奥拉帕利组的ORR为36%，BRCA野生型患者为13%。
CLIO研究针对的是铂耐药复发患者，SOLO3针对的是铂敏感复发患者。不论铂耐药抑或铂敏感，总体而言，PARP抑制剂在后线治疗对比化疗药物都更具优势。
HRD检测可进一步扩大PARP抑制剂获益人群，为BRCA阴性患者后线治疗带来希望
尹如铁教授：从分子特征来讲，FDA和NCCN指南对3种PARP抑制剂推荐的适用人群大体一致，不过对奥拉帕利的推荐略有区别。FDA批准的奥拉帕利适用人群是至少接受过三线化疗的患者，NCCN指南推荐的适用人群从以往的至少接受过三线化疗更改为至少接受过二线化疗的患者。
中华医学会妇科肿瘤学分会组织编写的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》中，对PARP抑制剂的后线临床应用进行了铂敏感和铂耐药患者的推荐。
铂敏感的患者：
奥拉帕利推荐用于至少经过二线化疗的BRCA突变患者（2B类）；
尼拉帕利推荐用于至少经过三线化疗的HRD阳性患者（2B类）；
卢卡帕利推荐用于至少经过二线化疗的BRCA突变患者（2B类）。
铂耐药的患者：
奥拉帕利推荐用于至少经过三线化疗的BRCA突变患者（2B类）；
卢卡帕利推荐用于至少经过二线化疗的BRCA突变患者（2B类）；
尼拉帕利用于三线以上BRCA突变患者（2B类）或联合帕博利珠单抗作为3类证据推荐。
三种PARP抑制剂的适用人群在生物标志物特点上有所差别。尼拉帕利是推荐用于HRD阳性的患者。QUADRA研究中，不仅纳入了BRCA突变的患者，亦纳入了BRCA阴性或未知的患者，较为接近真实世界情况。根据国外报道，BRCA突变患者仅占卵巢癌总人群的不到20%，而HRD阳性人群占比高达48%，意味着新增了近30%BRCA野生型但HRD阳性的获益人群。因此，HRD检测可以进一步扩大获益人群，为BRCA阴性患者在后线治疗时带来希望，HRD检测的重要性可见一斑。
对于HRD阴性的患者，后线治疗从PARP抑制剂中获益相对局限，目前AVANOVA研究和TOPACIO研究正在进行PARP抑制剂联合抗血管生成药物的治疗以及联合免疫检查点抑制剂的尝试，并已初步观察到获益。
三个基因组瘢痕标志物（LOH、TAI、LST）联合使用评估HRD更具优势，在临床试验中应用更广泛
尹如铁教授：目前Foundation Medicine和Myriad Genetics两家国外公司均可提供HRD检测，且均获得了FDA的批准：
FoundationFocus CDx BRCA LOH主要是用于卢卡帕利的辅助诊断；
myChoice CDx® 是用于尼拉帕尼后线治疗卵巢癌的伴随诊断。
就技术本身而言，这两种方法均是利用基因组瘢痕进行检测，差异在于他们使用了数量不同的基因组瘢痕标志物来判断HRD的状态。DNA的修复若出现问题，有同源重组修复缺陷（HRD）的细胞就可能发生肿瘤，从而导致基因组损伤而留下疤痕。通过瘢痕标志物可以判断是否发生了HRD。
Foundation Medicine的HRD检测主要是通过杂合性缺失（LOH）来评估HRD，LOH比例≥16%时称为LOH-High，表示HRD阳性。
Myriad Genetics的HRD检测则主要是基于基因组不稳定性评估HRD状态，检测内容包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大片段迁移（LST），当HRD评分≥42时认为是HRD阳性。
从检测性能来讲，三个基因组瘢痕标志物的联合使用似乎更具优势。从临床应用的角度来说，myChoice的使用更为广泛， 目前已经在多个临床实验中应用，且效果较好。
由于Foundation Focus CDx BRCA LOH主要在与卢卡帕利相关的临床试验AREIL3中得到了验证，用于卢卡帕利在复发性卵巢癌维持治疗的辅助诊断。目前还没有相关的临床试验在卵巢癌的后线治疗中开展，期待后续能有相关的临床试验数据进行支持，助力卵巢癌患者的后线治疗。
国内普瑞基准HRD检测基于中国人遗传背景开发，已用于PARP抑制剂后线治疗临床试验入组检测
尹如铁教授：目前在中国上市的PARP抑制剂中，尼拉帕利正在中国后线卵巢癌患者中展开积极的研究，这是一项Ⅱ期单臂研究，主要是探索尼拉帕利在既往接受过三线或四线化疗、携带BRCA突变、或肿瘤HRD阳性且铂敏感性、晚期复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的有效性和安全性。在这项研究中，我们不仅入组BRCA阳性的患者，也纳入了HRD阳性的患者，期待这项研究可以为中国卵巢癌患者特别是BRCA野生型患者的后线治疗带来新的选择和希望。
我们对入组检测的选择十分慎重，虽然国外已经获批了两种检测，但目前阶段对于国内患者来说尚不可及，更为重要的是，国外的HRD检测是否适合指导中国患者PARP抑制剂的用药，回答这个问题，需要从两个方面考虑。首先，目前基于基因组不稳定性打分的HRD检测，都是需要通过对全基因组范围内单核苷酸多态性（SNP）分型，来输出基因组瘢痕三大标志物的打分，国外两款产品是否兼容中国人群的高多态性位点，且是否能完全代表中国人群的遗传背景，我想答案是否定的，因此，基于基因组瘢痕标志物的HRD检测，需要针对中国人群的遗传背景进行开发。其次，还需要在中国患者人群中进行验证，才能在后续更多的本土临床试验中经历考验。
中国后线卵巢癌患者尼拉帕利的临床入组HRD检测，我们使用的是国内普瑞基准开发的HRD Score检测。这是经过中国人群样本测试和验证的、基于中国患者人群遗传数据开发的HRD Score模型，覆盖了全基因组范围内中国人群高多态性SNP位点，精密计算LOH、LST、TAI，进行基因组不稳定性打分。在国内，其实这也是首次使用中国HRD检测产品进行PARP抑制剂的临床入组检测。这样使得我们在这次的临床入组中，能够提供的是针对中国人群遗传背景开发的、更适合中国患者的、更精准的HRD状态分层。期待普瑞基准的HRD检测通过这次的临床试验得到进一步的验证，能够为PARP抑制剂在中国卵巢癌患者后线精准治疗带来新的突破。
HRD检测，推动PARP抑制剂的规范使用
尹如铁教授：尽管奥拉帕利和尼拉帕利已在我国获批，但适应证分别是卵巢癌的一线维持和复发后的维持治疗，并未获批后线治疗适应证。然而，在真实世界中，由于两种PARP抑制剂为精准治疗的药物，医生会将其当作救命稻草用于后线治疗之中。在HRD检测技术成熟之前，获益人群相对较窄，而在该技术成熟之后，获益人群必将随之增加。在后线治疗时，不仅要考虑疗效，亦要考虑生活质量以及卫生经济学。HRD阳性的患者远超BRCA突变的人群数量，而该类人群已经明确可以从精准的PARP抑制剂治疗中获益。因此，我们中华医学会妇科肿瘤学分会专家在编写《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》时，亦一致认可HRD检测在卵巢癌的各个治疗阶段均有重要意义，希望通过指南，促进PARP抑制剂的规范化使用，推动HRD检测在国内的开展以及后续的研发。
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