本期关键词：非小细胞肺癌、ALK抑制剂、脑转移、肺癌联合治疗、靶向治疗、RAF抑制剂、HER2单抗
1、ALK阳性NSCLC首个针对活动性脑转移和脑膜转移（ASCEND-7）临床研究解读
去年ESMO大会中塞瑞替尼的ASCEND-7研究备受瞩目，这是众多ALK TKI中首个针对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）活动性脑转移和脑膜转移的研究。
ASCEND-7是一项多中心，开放标签的Ⅱ期临床研究，根据患者既往是否接受过ALK抑制剂（ALKi）或是否接受过放疗两个变量，将患者分为4组，脑膜转移的患者单独一组，共5个研究组。给予塞瑞替尼750mg/d，每日一次空腹口服。主要研究终点为研究者评估全身病灶总体缓解率（ORR），次要终点为研究者评估全身病灶疾病控制率（DCR）。（图1）
图1 ASCEND-7研究设计
这项共纳入160例确诊ALK阳性NSCLC伴有活动性脑转移和/或脑膜转移的患者，其中42例患者纳入了既接受过脑部放疗也经过ALK抑制剂治疗后的第一组，中位无进展生存（PFS）可达7.2个月（3.3，10.9），中位总生存时间（OS）可达24个月（12.6，NE），颅内的DCR达71.4%，在相对后线的患者中也能达到比较好的效果。共有18例患者入组脑膜转移组，这些患者既往已经接受过化疗及克唑替尼治疗并发生进展，在这些患者中，塞瑞替尼的DCR达到66.7%，ORR为16.7%，中位PFS为5.2个月（95%CI：1.6-7.2），中位OS为7.2个月（95%CI：1.6-16.9）。相比之下，既往治疗方法（包括系统治疗、鞘内化疗、放射治疗和靶向治疗等）带来的中位OS获益仅为1~3个月。
表1 ASCEND-7研究的疗效结果
点评嘉宾
解放军总医院肿瘤医学部主任
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入科主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
中央保健委员会会诊专家
中央军委保健委员会会诊专家
美国华盛顿大学访问学者
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
北京乳腺病防治学会副理事长
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京癌症防治学会副理事长
北京癌症防治学会免疫治疗工作委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编
ASCEND-7研究还是非常有特点，也有着独特的临床意义。首先从临床研究的设计上分析，设计很全面，很大胆。很全面是因为分的5个试验组是根据是否接受过脑部放疗和是否接受过ALK抑制剂以及脑膜转移分的，这五组涵盖了临床中所有脑转移所能出现的情况，对脑转移治疗策略的制定有很大的指导意义；很大胆是因为这个研究纳入的人群基本上是其他大部分研究所排除的，即活动性脑转移和脑膜转移患者。活动性的脑转移定义为：新诊断的脑转移或脑转移病灶明确增大的，这部分患者的ECOG评分会更高，预后相对差一些，ASCEND-7研究还专门设立了一组脑膜转移的患者，选择这样的患者纳入研究，确实很大胆。这么全面大胆的设计，足以看出塞瑞替尼对于治疗脑转移的信心。
从研究结果分析，无论患者既往是否接受过脑部放疗，使用塞瑞替尼都能获的30%~60%的有效率，对于ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略有很大的提示意义，在靶向治疗脑部疗效越来越多地被证实，之前脑转移的治疗方式需要区分有症状或无症状的脑转移，有症状的脑转移会更多的考虑给予放疗，但是这个研究显示，给予靶向治疗同样有效，那么在ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略中，其实可以考虑把放疗放在更后面使用。
这个研究中塞瑞替尼的剂量仍然使用的是750mg空腹，目前ASCEND-8研究证实了450mg随餐可以与750mg空腹达到相同的血药浓度，但是不良反应发生率更低，药物中断和减量的比例更低，在保证疗效的情况下提高了依从性，从而提高生存数据，所以塞瑞替尼450mg的脑转移数据也是值得期待和探索的。
2、塞瑞替尼联合纳武单抗治疗晚期ALK重排（阳性）NSCLC：一项开放性、多中心、ⅠB期研究的结果
Ceritinib plus Nivolumab in Patients with Advanced ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: Results of an Open-Label, Multicenter, Phase 1B Study.
Felip E, et al. （通讯作者： Tan DS.） Journal of thoracic oncology IF=12.46
纵观肺癌治疗，靶向治疗无疑突破了化疗的疗效瓶颈，以PD-1/PD-L1为主的免疫治疗因其“超长待机”引起了广泛关注，丰富了肺癌的治疗的手段。但免疫和靶向两种治疗联合的疗效和安全性如何，尚缺乏临床研究数据。本研究旨在探索对于ALK阳性晚期NSCLC患者，二代ALK抑制剂塞瑞替尼联合纳武单抗（PD-1 inhibitor）的安全性和疗效。
该研究作为一个开放性、ⅠB期、多中心、剂量递增和扩展试验，研究共纳入了2015年6月1日至2016年7月11日8个国家筛选的既往经过治疗（使用ALK抑制剂/化疗）或未经治疗的ⅢB期或Ⅳ期ALK重排NSCLC患者给予纳武单抗3mg/kg，每2周一次静脉给药，联合塞瑞替尼450mg或300mg每日一次随餐口服，主要研究终点是评估两组患者前6周治疗的剂量限制性毒性（DLTs）和ORR。
总共有36名患者接受了治疗（450mg队列[n=14]，300mg队列[n=22]）。在450mg队列，4名患者出现剂量限制性毒性。在300mg队列，2名患者出现剂量限制性毒性。在未经ALKI治疗的患者中，450mg队列的ORR为83%（95%置信区间[CI]：35.9-99.6），而300mg队列为60%（95%CI：26.2-87.8）。在经过ALKI治疗的患者中，450mg队列的ORR为50%（95%CI：15.7-84.3），而300mg队列为25%（95%CI：5.5-57.2）。PD-L1阳性患者的ORR点估计值比PD-L1阴性患者高，且CI有重叠（例如，在PD-L1≥1%截点下，患者的确认缓解率为64% [95%CI：35.1-87.2]，而PD-L1染色阴性的患者为31%[95%CI：11.0-58.7]）。（表2）最常见的3级或4级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（25%）、γ谷氨酰转移酶升高（22%）、淀粉酶升高（14%）、脂肪酶升高（11%）和斑丘疹（11%）。两个队列所有等级皮疹（分组术语）的发生率为64%；450mg和300mg队列中患者的3级皮疹发生率分别为29%和14%；未报告4级皮疹。综上所述，塞瑞替尼联合纳武单抗有抗肿瘤活性；ORR可能与基线PD-L1表达水平相关。毒性比两种药物单独使用时更常见，尤其是皮疹。PMID：31634667
表2 研究者评估的最佳客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存时间（PFS）
点评嘉宾
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科主任医师、医学博士、教授
北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
国际肺癌研究会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主委
驱动基因阳性的肺癌患者是否能够使用免疫治疗，近年来一直是关注的热点。多个回顾性分析发现免疫单药治疗在EGFR+/ALK+的人群中获益有限。但对于免疫联合靶向治疗效果如何，近年来成为了探索的热点和方向。ALK阳性的NSCLC因其靶向治疗疗效显著被称为“钻石突变”，该领域的研发探索层出不穷。但克唑替尼联合纳武单抗的CM370作为Ⅰ/Ⅱ期临床试验，开展早期因其严重的肝毒性提前终止试验；不同药物有其不同的不良事件AE谱，二代ALK抑制剂塞瑞替尼联合纳武单抗在该研究中却表现出了不错的疗效和安全性。450mg组的ORR达到83%，AE较单药有所增加但都仍耐受，只有19%的患者出现了3~4级皮疹较单药更为常见。
靶向药物的用药方式和剂量也会影响药物的疗效。塞瑞替尼早期的临床研究多为750mg空腹服用，伴有严重的3~4级消化道不良反应；但在ASCEND-8研究中，探索了450mg随餐，600mg随餐和750mg空腹的疗效，发现450mg随餐相较750mg空腹能够达到减量增效作用。其临床获批也都使用的450mg随餐。在该研究中同样也分别探索了300mg随餐和450mg随餐的不同剂量（ORR 60% vs 83%），450mg能够带来更大的获益与ASCEND-8研究结果一致，进一步验证和说明了临床实践中剂量选择问题。
PD-L1表达作为免疫治疗筛选获益人群的biomarker之一，该研究也探索了免疫联合靶向的治疗模式下，PD-L1与疗效的关系。研究发现，PD-L1高表达的人群获益更大。该研究只是一个Ⅰ期小样本研究，可以看出，对于ALK突变的患者，使用ALK TKI是基础，加或不加IO，是否找到获益人群，还有待更大样本量的验证。该文章为ALK+晚期NSCLC，免疫联合靶向治疗提供了很好的参考和希望。
3、NSCLC中靶向治疗的获得性耐药：更新和发展洞见
Acquired resistance to targeted therapies in NSCLC: Updates and evolving insights.
Meador CB. （通讯作者：Hata AN.） Pharmacology & therapeutics IF=9.396
虽然转移性NSCLC的现有治疗方法取得了显著进展，但获得性耐药仍然是主要的治疗障碍。尽管目前肺癌致癌因素有了越来越多的了解，但是还没有达到利用系统疗法治愈晚期NSCLC的能力。不过即使面对越来越强大的靶向治疗，耐药现象仍然规律出现。在这篇综述中，研究者对已经在不同NSCLC分子亚型中被证实的靶向治疗耐药机制进行了广泛的综述，强调了驱动基因、旁路信号通路、细胞表型变化和周围肿瘤微环境之间的动态相互作用。（图2-3）PMID：32151666
图2 肿瘤细胞对靶向治疗产生获得性耐药的固有机制主要分为三类：On-target耐药、旁路途径激活和谱系转化。On-target耐药和旁路途径激活通过遗传改变（如继发性激酶突变和基因扩增），维持对驱动基因核心下游信号通路的依赖并进一步发展。谱系转化是表型可塑性的一种形式，涉及细胞重新编程和对驱动基因至关重要的信号通路活性的降低
图3 概述肿瘤微环境（TME）在介导靶向治疗的获得性耐药性中作用的示意图。建议的机制包括旁分泌信号（导致旁路RTK信号传导激活）、CAF介导的胶原蛋白产生、改变细胞外基质以及诱导谱系转化。
4、RAF家族激酶抑制剂Lifirafenib（BGB-283）治疗实体瘤患者的I期、开放性、剂量递增/剂量扩展研究
Phase I, Open-Label, Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Lifirafenib (BGB-283), an RAF Family Kinase Inhibitor, in Patients With Solid Tumors.
Desai J, et al. （通讯作者：Solomon B.） Journal of clinical oncology IF=28.245
Lifirafenib是一种试验中的B-RAF（V600E）、野生型A-RAF、B-RAF、C-RAF和EGFR可逆性抑制剂。本研究是lifirafenib的首次人体研究，是一项I期、剂量递增/剂量扩展研究，评价了lifirafenib治疗B-RAF或K-RAS/N-RAS突变实体瘤患者的安全性、耐受性和有效性。
在剂量递增期间，经组织学/细胞学检查证实为晚期实体瘤的成年患者接受递增剂量的lifirafenib治疗。主要终点为剂量递增期间的安全性/耐受性和在剂量扩展期间B-RAF和K-RAS/N-RAS突变患者的ORR。
Lifirafenib最大耐受剂量为40mg/d；剂量限制性毒性包括可逆性血小板减少症和非血液学毒性。在整个研究中，最常见的≥3级的不良事件是高血压（n=23；17.6%）和疲乏（n=13；9.9%）。1例B-RAF突变型黑色素瘤患者达到完全缓解，8例B-RAF突变型患者确认ORR：B-RAF V600E/K突变型黑色素瘤（n=5，包括1例先前接受过B-RAF/MEK抑制剂治疗的患者）、B-RAF V600E突变型甲状腺癌/甲状腺乳头状癌（PTC；n=2）和B-RAF V600E突变型低级别浆液性卵巢癌（LGSOC；n=1）。1例B-RAF突变型NSCLC患者存在未经证实的部分缓解（PR）。存在K-RAS突变型子宫内膜癌的患者和存在K-RAS密码子12突变型NSCLC的患者均确认PR（各n=1）。在K-RAS/N-RAS突变型结直肠癌患者中未见缓解（n=20）。（图4）
Lifirafenib是一种针对关键RAF家族激酶和EGFR的新型抑制剂，在B-RAF V600突变型实体瘤（包括黑色素瘤、PTC和LGSOC）以及K-RAS突变型NSCLC和子宫内膜癌患者中具有可接受的风险-获益特征和抗肿瘤活性。未来可以与第一代B-RAF抑制剂进行比较，并探索在第一代B-RAF抑制剂耐药/难治性，且存在RAS突变的患者中用lifirafenib进行单独治疗或联合治疗。PMID：32182156
图4、（A和B）B-RAF突变型癌症患者的缓解率（两个阶段）。（＞）正在进行治疗表示在数据截止时仍持续缓解。未包括在本图中的其他6例患者曾接受过B-RAF抑制剂治疗（4例患有黑色素瘤，1例患有结直肠癌，1例患有原发病灶不明的腺癌）。（*）曾接受过B-RAF/MEK抑制剂治疗的患者。CR，完全缓解；NSCLC，非小细胞肺癌；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。
HER2靶向药物曲妥珠单抗-Deruxtecan：一项探索用于多种晚期实体瘤患者的I期剂量扩展研究
Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors.
Tsurutani J, et al. （通讯作者：Li BT.） Cancer discovery IF=26.37
HER2靶向治疗仅获批用于HER2阳性乳腺癌和胃癌患者。研究者评估了新型HER2靶向抗体-药物偶联物曲妥珠单抗-deruxtecan（T-DXd）的安全性/耐受性和抗肿瘤活性，评估对象为I期试验（NCT02564900）中的60名患者，他们是确认有HER2表达（IHC≥1+）的非乳腺/非胃实体瘤患者或HER2突变型实体瘤患者，且均接受过T-DXd治疗。治疗相关最常见的（>50%）不良事件（TEAE）为恶心、食欲下降和呕吐。两起与药物有关的TEAE与致死性结局相关。确认的ORR为28.3%（17/60）。中位PFS为7.2个月[95%CI，4.8-11.1]。在HER2突变型NSCLC中，ORR为72.7%（8/11），中位PFS为11.3个月（95%CI，8.1-14.3）。在六种肿瘤中观察到确认的缓解，包括HER2表达的NSCLC、结肠直肠癌、涎腺癌、胆道癌、子宫内膜癌以及HER2突变型NSCLC和乳腺癌。（图5）结果表明T-DXd有望用于治疗HER2表达/突变型实体瘤。
T-DXd在接受过多线治疗后的表达HER2或HER2突变型多种实体瘤（尤其是HER2突变型NSCLC）的患者中显示出了良好的活性。安全性基本可接受。可能出现严重的间质性肺病，需要及时监测和干预。为了解决这些未被满足的医疗需求，有必要对T-DXd进行进一步研究。PMID：32213540
图5 NSCLC（A）、结直肠癌（B）或其他癌症（C）患者接受T-DXd后肿瘤大小和肿瘤缩小情况随时间的最佳百分比变化（基于中心实验室评估）。显示的HER2表达和突变值基于中心实验室评估。通过局部评估确定入组时HER2的表达和突变状态。在60例患者中，51例的肿瘤缩小情况可评估。8例患者无基线可测量肿瘤，1例患者未进行基线后肿瘤评估。分析所用数据的截止日期为2019年2月。红线表示肿瘤大小增加20%或减少30%。Br，乳腺癌；Ch，胆管癌；E20，外显子20插入；En，子宫内膜癌；Es，食道癌；Ex，骨外粘液样软骨肉瘤；Ga，胆囊癌；NE，未评估；Pc，胰腺癌；Pg，佩吉特病；Sa，涎腺导管癌；SI，小肠腺癌；TM，跨膜结构域的单碱基对替换。
1.Barlesi, et al. Efficacy and safety if ceritinib in ALK-postive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with leptomeningeal metastases (LM): results from the phase II, ASCEND-7 study. ESMO 2019 Oral 3900
2.Chow, et al. Results of the ASCEND-7 phase II study evaluating ALK inhibitor (ALKi) ceritinib in patients (PTS) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) metastatic to the brain. ESMO 2019 Oral 1478O
3.Felip E, et al. Ceritinib plus Nivolumab in Patients with Advanced ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: Results of an Open-Label, Multicenter, Phase 1B Study. J Thorac Oncol. 2020 Mar;15(3):392-403. doi:10.1016/j.jtho.2019.10.006. Epub 2019 Oct 18. PMID: 31634667.
4.Meador CB, Hata AN. Acquired resistance to targeted therapies in NSCLC: Updates and evolving insights. Pharmacol Ther. 2020 Mar 6:107522. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107522. Epub ahead of print. PMID: 32151666.
5.Desai J, et al. Phase I, Open-Label, Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Lifirafenib (BGB-283), an RAF Family Kinase Inhibitor, in Patients With Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020 Mar 17:JCO1902654. doi: 10.1200/JCO.19.02654. Epub ahead of print. PMID: 32182156.
6.Tsurutani J, et al. Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors. Cancer Discov. 2020 Mar 25. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1014. Epub ahead of print. PMID: 32213540.
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